华中科技大学同济医学院：外泌体Wnt诱导的结直肠癌细胞去分化促进化疗耐药
肿瘤干细胞（CSCs）对化疗药物具有抗性，并且化疗失败的复发性肿瘤中的CSC常常会富集，然而，化疗诱导的CSC富集的细胞起源仍不清楚。近日，来自华中科技大学同济医学院的研究人员在Oncogene杂志发表论文，发现成纤维细胞衍生的外泌体能够促进结直肠癌（CRC）的化学抗性。该研究同时阐明外泌体中Wnt蛋白在分化CRC细胞的化学抗性中起关键作用。
结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，死亡率在过去几十年中一直在增加。化疗和靶向治疗并没有显著改善复发或转移性CRC患者的临床结果。更好地了解CRC化疗耐药的潜在机制对于开发更有效的治疗方案使CRC患者受益至关重要。
CRC具有异性的，表现出多样化的细胞形态和组织病理学表现。在原发性人CRC肿瘤样本中发现CRC中存在肿瘤干细胞（CSCs）的实验证据，因此CSC固有地对化学疗法具有抗性。化疗失败后的复发性CRCs存在富集表达CSC标志物的细胞。然而，在复发性CRC中CSC原始细胞为何增加仍然不明确。肿瘤微环境与肿瘤的维持和发展密切相关。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是主要基质细胞之一，可诱导分化的CRC细胞去分化为CSCs。此外，CAFs已被证明通过旁分泌因子的分泌促进癌症患者对化疗药物的耐药性。研究证明，成纤维细胞衍生的外泌体可促进结直肠癌的化疗耐药，但这种有趣现象背后的信号传导机制仍不清楚。
外泌体是从许多不同类型的细胞分泌的小膜囊泡，直径范围为30到100 nm。除了作为细胞与细胞间通讯的可溶性介质外，分泌的外泌体还将生物活性分子（如microRNA、mRNA和蛋白质）转运到受体细胞。在CRC中，CAF释放的外泌体通过将其分泌物转移至癌细胞而在癌症进展（包括化学抗性）中发挥重要作用。虽然外泌体中的核酸已被充分证明作用较大，但蛋白质在外泌体中的作用尚不完全清楚。Wnt是一组进化上保守的糖蛋白，在基质和细胞表面的连接中发挥重要作用。Wnt会被脂质修饰并高度疏水，限制了它们的细胞外扩散能力。最近的研究表明，外泌体能够在不同细胞类型之间转移不溶性Wnt。Wnt通过促进β-catenin的稳定和核内转移来激活Wnt/β-catenin途径，β-catenin与TCF/LEF一起激活Wnt靶基因。 Wnt信号传导活性是CSC的功能标志，是维持结肠癌干性所必需的。然而，外泌体Wnt在传递CSC表型中的作用仍不清楚。因此CAF衍生的外泌体可能有助于Wnt配体的分泌，从而调节Wnt活性以影响结直肠癌的治疗抗性。
在本研究中，研究人员发现成纤维细胞通过外泌体诱导的大量结直肠癌细胞重编程（即去分化），赋予结直肠癌细胞中CSC的化学抗性。在分子水平上，该研究提供了证据表明成纤维细胞外泌体中的主要重编程调节物是Wnt蛋白。他们发现外泌体Wnt会增加分化的CRC细胞中的Wnt活性和药物抗性，并且抑制Wnt的释放后在体外和体内减弱了这种作用。总之，这些结果表明，来自成纤维细胞的外泌体Wnt可以诱导肿瘤细胞的去分化以促进CRC中的化学抗性，并且表明干扰外泌体Wnt信号传导可以有助于改善化疗耐药性和治疗效果不佳的问题。
参考文献：
Hu YB, Yan C, Mu L, Mi YL, Zhao H, Hu H, Li XL, Tao DD, Wu YQ, Gong JP, Qin JC. Exosomal Wnt-induced dedifferentiation of colorectal cancer cells contributes to chemotherapy resistance. Oncogene.2018 Nov 2.
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