【2018-37期】This Week in Extracellular Vesicles / 四六文摘

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本周hzangs在最新文献中选取了8篇分享给大家，其中7篇提供中文摘要。第1篇文章介绍了使用微流控芯片对非标记外泌体进行可逆性的捕获和释放，捕获的外泌体释放后可用于多种下游实验，很有吸引力的一个技术；第2篇文章介绍了MSC来源的外泌体在蛋白组学方面的组成，MSC来源的外泌体具有非常强的修复和保护功能，之前的大多数paper都尝试通过个别分子来解释这一过程，而这篇文章从组学角度出发为我们阐释了MSC来源的外泌体蛋白组成，给了我们宏观的认识；第3篇文章首都医科大学的学者们发现下颌骨来源外泌体的miR-133b对牙胚的发育至关重要。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载。

1. Microfluidic affinity separation chip for selective capture and release of label-free ovarian cancer exosomes.

微流体亲和分离芯片，用于选择性捕获和释放无标记的卵巢癌外泌体。

[Lab Chip] IF=5.995 PMID：30191215

摘要：外泌体是在许多种类的体液中发现的纳米级囊泡，其在细胞 - 细胞信号传导中起重要作用并且含有指示其细胞起源的生物分子。最近，微流体装置提供了基于特定膜生物标记物有效捕获外泌体的能力，但是释放捕获的完整外泌体且无标记用于下游表征和实验仍然是一个挑战。我们提出了一种人字形凹槽微流体装置，其与抗一般和癌症外泌体膜生物标记物（CD9和EpCAM）的抗体共价功能化，以从少量高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者血清中分离外泌体。捕获后，使用低pH缓冲液无缺失损伤地释放完整的外泌体，并立即在下游中和以确保外泌体的稳定性。使用荧光显微镜，纳米颗粒跟踪分析，流式细胞术和SEM进行捕获和释放的外泌体的表征。我们的结果证明这一微流控系统能够完整和无标记的分离血清中的外泌体，EpCAM +外泌体的量随着HGSOC疾病进展而增加，并证明OVCAR8细胞能够内化分离的外泌体。该装置和方法可用于片上和片外的几乎无限范围的下游外泌体分析和实验技术。

PS：Lab Chip 近期发了数篇外泌体捕获鉴定相关的微流控芯片系统报道。这篇文章是近几周发的文章中比较有意思的一篇。文章介绍了一种利用抗体捕获再利用PH改变释放外泌体的的外泌体分离方法。该方法可以分离少量血清中的肿瘤相关外泌体，外泌体通过非标记方式进行捕获，释放后可以用于后续下游实验。非标记可逆结合的方式利用微流控芯片进行外泌体分离非常适合高通量操作，感兴趣的朋友可以多多关注这项技术的后续报道，如果真如文中所述的效果，未来还是有不错的应用价值的。

2. Extracellular vesicles from pluripotent stemcell-derived mesenchymal stem cells acquire a stromal modulatory proteomic pattern during differentiation.

来自多能干细胞衍生的间充质干细胞的细胞外囊泡在分化期间获得基质调节蛋白质组模式。

[Exp Mol Med] IF=5.584 PMID：30201949

摘要：从多能干细胞（PSC）获得的间充质干细胞/基质细胞（MSC）构成再生医学中经典MSC的替代物。在它们的许多作用机制中，MSC细胞外囊泡（EV）在未来基于无细胞的治疗方法中是MSC的潜在合适替代物。与细胞不同，EV不会引起急性免疫排斥，它们可以大量生产并储存直至准备使用。尽管MSC EV的治疗潜力已经得到证实，但缺乏MSC EV的全面表征。在这项工作中，我们使用无标记液相色谱串联质谱蛋白质组学方法来鉴定源自PSC（PD-MSC）的EV和来自其亲本iPSC的EV中最丰富的蛋白质。接下来，我们比较了两个数据集，发现iPSC EV包含调节RNA和microRNA稳定性和蛋白质分选的蛋白质，而PD-MSC EVs富含的蛋白质主要与组织细胞外基质，调节运动，并影响细胞 - 基质粘附相关。此外，与它们各自的细胞相比，iPSC和iPSC EV共享更大比例的蛋白质，而PD-MSC蛋白质组似乎更具特异性。相关性和主成分分析现显示iPSC和iPSC EV，但是将PD-MSC及其EV是离散的。总而言之，这些研究结果表明，在分化期间，与其亲本iPSC EV相比，PD-MSC EV可以获得更具体的一组蛋白质;可以说，这种差异可能会赋予其治疗特性。

PS：间充质干细胞来源的细胞外囊泡具有优良的组织修复和保护作用，已经有大量的文章报道了这一现象。这一修复功能的产生是基于什么样的背景目前还不是十分清楚。这篇文章从组学角度分析了iPSC诱导产生的MSC和iPSC两者来源的细胞外囊泡的蛋白质组，对两者的差异进行了对比分析。发现了iPSC诱导产生的MSC释放的EV具有更为专一且与保护和修复相关的蛋白质。这一数据从组学角度上揭示了间充质干细胞来源的EV具有修复作用的物质基础。

3. Mandible exosomal ssc-mir-133b regulates tooth development in miniature swine via endogenous apoptosis.

下颌骨外泌体ssc-mir-133b通过内源性细胞凋亡调节小型猪的牙齿发育。

[Bone Res] IF=12.354 PMID：30210900

摘要：不同器官之间的信号转导对于人体的正常发育至关重要。作为信号通信的重要媒介，外泌体可以将重要信息（如microRNA（miRNA））从供体转移到受体。已知miRNA可以微调各种生物过程，包括颌面发育;然而，潜在的机制仍然很大程度上未知。在本研究中，发现瞬时细胞凋亡是由于微型猪颌面部特异性miRNA ssc-mir-133b的表达介导的。上调ssc-mir-133b导致颌面部原发性牙髓间充质细胞的强烈凋亡。细胞白血病髓样1（Mcl-1）被证实为功能性靶标，其在牙齿发育期间引发内源性线粒体相关凋亡过程的进一步下游激活。更重要的是，下颌骨外泌体负责最初的细胞凋亡信号。一项动物研究表明，在裸鼠皮下移植12周后，ssc-mir-133b的异位表达导致牙齿形成失败。没有来自下颌骨的外泌体信号会导致牙胚发育异常。

PS：首都医科大学的学者们发表的最新研究成果。文章介绍了外泌体中miR-133b对牙胚发育的影响。

4. O²-3-Aminopropyl diazeniumdiolates suppress the progression of highly metastatic triple-negative breast cancer by inhibition of microvesicle formation via nitric oxide-based epigenetic regulation.

O²-3-氨丙基二氮烯鎓二醇盐通过基于一氧化氮的表观遗传调节抑制微泡形成来抑制高度转移性三阴性乳腺癌的进展。

[Chem Sci] IF= 9.063 PMID：30210764

摘要：目前，没有有效的治疗方法来治疗高转移性三阴性乳腺癌（TNBC）。微囊泡（MV）的形成对TNBC的转移至关重要。在这里，我们报告了一种新的策略，以抑制TNBC干预产生MVs。设计并合成了O²-3-氨基丙基二醇二氮烯鎓盐酸盐（编号3a-f），其可以通过TNBC细胞中过表达的裂解氧化酶活化。最活跃的化合物3f能够在TNBC细胞中选择性地释放高水平的NO，抑制细胞增殖，并在体外减少TNBC细胞的粘附，侵袭和迁移。此外，通过以NO依赖性方式对miR-203 / RAB22A表达的表观遗传修饰减弱MV形成，3f显着抑制体内植入的TNBC的生长和转移。

PS：作者合成了一系列（编号3a~3f）的化合物作为备选药物，发现3f可以强烈的抑制三阴性乳腺癌微囊泡的释放，进一步研究发现3f对三阴性乳腺癌的增殖粘附侵袭具有强烈的抑制作用。

5. LncRNA UCA1, Upregulated in CRC Biopsies and Downregulated in Serum Exosomes, Controls mRNA Expression by RNA-RNA Interactions.

LncRNA UCA1，在CRC活组织检查中上调并在血清外泌体中下调，通过RNA-RNA相互作用控制mRNA表达。

[Mol Ther Nucleic Acids] IF=5.66 PMID：30195762

摘要：长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）通过RNA-RNA竞争相互作用促成许多瘤形成的发作;此外，它们可以被癌细胞分泌到生物体液中，这表明它们具有潜在的诊断应用价值。通过qRT-PCR分析结直肠癌（CRC）患者组织活检和血清外泌体中17个lncRNA和31个circRNA的表达，我们检测到组织中CCAT1，CCAT2，HOTAIR和UCA1上调和CDR1AS，MALAT1和TUG1下调。在血清外泌体中，UCA1被下调，而circHIPK3和TUG1被上调。 TUG1：UCA1和circHIPK3：UCA1的组合受试者（ROC）曲线显示高灵敏度和特异性值。通过体外（即RNA沉默和丝裂原活化蛋白激酶[MAPK]抑制）和计算机分析（即表达相关性和RNA-RNA结合预测），我们发现UCA1可以（1）通过MAPK控制CEBPB; （2）吸附miR-135a，miR-143，miR-214和miR-1271，保护ANLN，BIRC5，IPO7，KIF2A和KIF23免受microRNA（miRNA）诱导的降解; （3）与mRNA 3'-UTRs相互作用，阻止miRNA结合。 UCA1及其共同调节的反义物LINC01764可以相互作用并相互掩蔽它们自身的miRNA结合位点。由UCA1控制的RNA-RNA网络的功能富集分析表明其可能参与细胞迁移。 UCA1调控轴将成为开发基于RNA的创新抗CRC治疗方法的有希望的目标。

PS：文章通过分析病人组织和血液外泌体中的非编码RNA来筛选可能的诊断标志物。他们发现UCA1在病人组织中上调而在血清外泌体中下调。后续的分析对UCA1可能的靶基因以及调控模式进行了预测，并基于生物信息学分析了潜在靶基因的功能，提出了UCA1的可能作用机制。还算不错的一篇文章，适合有一定数据分析基础的朋友参考和学习。

6. Induction of HIF-1α by HIV-1 Infection in CD4+ T Cells Promotes Viral Replication and Drives Extracellular Vesicle-Mediated Inflammation.

CD4阳性T细胞中HIV-1感染诱导HIF-1α促进病毒复制并驱动细胞外囊泡介导的炎症。

[MBio] IF=6.689 PMID：30206166

摘要：慢性免疫激活和炎症是HIV-1感染的标志，也是抗逆转录病毒治疗（ART）中HIV-1感染者严重非艾滋病事件的主要原因。我们研究发现在HIV-1复制周期中感染的CD4阳性 T细胞中产生的细胞溶质双链DNA（dsDNA）促进线粒体活性氧（ROS）依赖性转录因子缺氧诱导因子1α的稳定。这一过程反过来刺激增强病毒复制。此外，我们发现诱导的HIF-1α能够促进细胞外囊泡（EV）的释放。这些EV通过诱导旁观者CD4阳性T细胞分泌γ干扰素和旁观者巨噬细胞通过HIF-1α依赖性途径分泌白细胞介素6（IL-6）和IL-1β来促进炎症。值得注意的是，从HIV-1感染个体的血浆样品中获得的EV也能够诱导HIF-1α活性和炎症。总体而言，该研究表明HIF-1α通过促进病毒复制和协调淋巴细胞和巨噬细胞介导的炎症反应的EV的释放在HIV-1发病机制中起关键作用。

PS：病毒与外泌体的关系十分紧密，在过往的周总结中也经常涉及一些病毒与外泌体关系的报道。这篇文章介绍了HIV感染的CD4阳性T细胞促进外泌体释放进而影响炎症促进疾病发展。

7. Exosomes/microvesicles microRNA-423-3p derived from cardiac fibroblasts mediates the cardioprotective effects of ischemicpostconditioning.

源自心脏成纤维细胞的外泌体/微泡microRNA-423-3p介导缺血后处理的心脏保护作用。

[Cardiovasc Res] IF=6.29 PMID：30202848

摘要：最近的一项研究报道了心肌成纤维细胞（CFs）在缺血再灌注损伤急性期介导的心脏保护作用。关于外泌体/微泡是否介导这种有益效果以及缺血后处理（Postcon）是否可以调节这一过程知之甚少。在这里，我们旨在研究CFs-外泌体/微泡的心脏保护作用以及Psotcon是否可以调节这种作用。通过使用transwells共培养系统，我们发现缺氧 - 复氧（H / R）显着增加CFs和CFs的外泌体/微泡分泌保护H9C2细胞免受H / R损伤，并且Postcon可以放大这些效应。抑制CFs外泌体/微泡的分泌能够导致H / R-Postcon的扩增保护作用显着消除。我们进一步证明Postcon在体外和体内均增强了CFs-外泌体/微泡的心脏保护作用。为了检测潜在的机制，通过RNA测序和定量聚合酶链反应分析外泌体/微泡微小RNA，我们的结果显示在CFs外泌体/微泡中Postcon选择性地增强miR-423-3p表达。通过共培养H9C2细胞与富含miR-423-3p的CFs-外泌体/微泡，我们证明H / R-Postcon通过上调CFs-外泌体/微泡中的miR-423-3p而发挥心脏保护作用。 RNA荧光原位杂交和qPCR证明miR-423-3p的减少与IRI密切相关，通过antagomir抑制体内miR-423-3p表达我们证明miR-423-3p起着重要作用。在I / R-Postcon诱导的体内I / R心肌保护作用中，Postcon可通过上调CFs外泌体/微泡中的miR-423-3p而发挥心脏保护作用。恢复下调的miR-423-3p可能是保护心肌细胞免受H / R侵害的潜在策略。使用计算预测工具和荧光素酶报告基因测定，我们证明miR-423-3p调节H9C2细胞中RAP2C的表达，并且在H / R下，siRNA对RAP2C的敲低显着增加细胞活力并减少H9C2细胞中的细胞凋亡。总之，我们首次证明CFs在缺血再灌注损伤的急性期通过外泌体/微泡途径参与心脏保护作用，Postcon可以通过上调CFs外泌体/微泡的表达来增强这种作用miR-423 -3p，其目标是下游效应器RAP2C。

PS：心源性细胞外囊泡的功能和作用机制研究是细胞外囊泡领域起步比较早的方向，主要包括心肌成纤维细胞、间充质干细胞等细胞来源的细胞外囊泡对心肌损伤的修复和病理状态的保护。这篇文章介绍了缺血后处理改善心肌成纤维细胞来源的外泌体进而促进缺血再灌注损伤保护，降低心脏受损程度。机制方面发现心肌成纤维细胞来源的miRNA-423-3p在这一过程中通过下调RAP2C发挥着功能。

8. AMSC-derived exosomes alleviate lipopolysaccharide/d-galactosamine-induced acute liver failure by miR-17-mediated reduction of TXNIP/NLRP3 inflammasome activation inmacrophages.

AMSC衍生的外泌体通过miR-17介导的巨噬细胞中TXNIP / NLRP3炎性体激活的减少来减轻脂多糖/ d-半乳糖胺诱导的急性肝衰竭。

[EBioMedicine] IF=6.183 PMID：30197023

PS：间充质干细胞来源的细胞外囊泡的功能报道。相关领域的朋友可以关注一下。介绍可见本周推送：浙江大学医学院：AMSC衍生的外泌体减少巨噬细胞中TXNIP / NLRP3炎性体激活来减轻急性肝衰竭

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