抗体及副肿瘤综合征相关的运动障碍

感谢北京大学第一医院神经内科郝洪军主任的指导，疏漏和错漏之处敬请专家同行指导。

神经副肿瘤综合征是由于肿瘤的远隔效应对神经系统造成的损害的表现。目前主要依据2004年国际神经科学研究小组制定的诊断标准：需具备典型的副肿瘤综合征的表现并且5年内发生了肿瘤；一种神经综合征(典型或非典型综合征)，合并有特征性肿瘤神经抗体，如Hu、Yo、CV2、Ri、Ma2或两性蛋白（amphiphysin）抗体，并不一定有肿瘤的发生。从诊断标准可以看出时间和抗体的重要性，病程早期抗体的筛查显得尤为重要。典型副肿瘤综合征引起的运动障碍有边缘性脑炎表现的舞蹈症、肌张力障碍等；亚急性小脑变性表现的共济失调、亚急性感觉神经病引起的假性手足徐动；眼球阵挛-肌阵挛和非典型副肿瘤综合征僵人综合征等。

神经副肿瘤综合征的相关抗体为神经元细胞内抗体，还有一类相关的神经元细胞表面和突触蛋白抗体，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate NMDAR）、抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1 （leucine-rich glioma inactivated 1 LGI1）和抗接触蛋白相关蛋白2（contactin-associated protein-2  CASPR2）抗体等。他们都可表现不同的运动障碍，广义的运动障碍包括共济失调，运动增多型和运动减少型运动障碍。抗体和肿瘤相关的运动障碍少见以及临床医师对此认识不足，容易导致疾病的误诊或延误诊断。认识这种运动障碍临床特征有助于早期明确肿瘤和抗体种类，已达早期诊治威胁生命疾病的目的。本文将分别综述副肿瘤性共济失调、眼阵挛-肌阵挛综合征、舞蹈症、肌张力障碍、快动眼睡眠行为障碍、紧张症、僵人综合征和帕金森综合征等相关的运动障碍、以及与抗体和肿瘤的关系。

一、典型的副肿瘤综合征

1.副肿瘤性小脑变性：副肿瘤性小脑变性在副肿瘤综合征中最常见，呈亚急性起病，快速进展性共济失调，伴有头晕、恶心或呕吐。可以合并痴呆、周围神经病、听力下降和吞咽困难。副肿瘤性小脑变性的初期，磁共振成像（MRI）通常是正常的，后期可出现小脑萎缩。目前发现副肿瘤小脑变性相关抗体达37种，最常见的抗体为抗Yo抗体，占副肿瘤小脑变性的50%，与乳腺癌和卵巢癌相关，其他肿瘤包括前列腺癌，上消化道肿瘤以及非小细胞肺癌。抗Tr抗体与霍奇金病相关，抗CRMP5与淋巴瘤相关。抗电压门控性钙离子通道（voltage-gated calcium channels VGCC）抗体、抗Hu抗体、抗脑衰蛋白反应调节蛋白-5 (collapsin response mediator protein type5 CRMP-5)抗体、抗amphiphysin抗体、抗浦肯野细胞抗体2型(purkinje cell antibody type 2 PCA2)抗体和神经细胞核抗体3型（antineuronal nuclear antibody type3 ANNA3）抗体，这些抗体与小细胞肺癌引起的小脑变性有关。尽管如此，部分副肿瘤性小脑变性相关的抗体仍不能识别，这些肿瘤包括非小细胞肺癌、胃肠道肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤及淋巴瘤等。

眼阵挛-肌阵挛综合征(Opsoclonus–myoclonus syndrome OMS)：眼阵挛表现为注视无关的双眼无节律快速扫视；肌阵挛是指一组或多组肌肉出现短暂的闪电样抽动且持续时间小于100毫秒。可同时或不同时发生。伴有共济失调表现，称为眼阵挛-肌阵挛性共济失调综合征(Opsoclonus–myoclonus ataxia syndrome OMAS)。一项研究中，大约20%的OMS为非典型表现，如眼阵挛延迟发生、共济失调明显不对称，可误诊为小脑共济失调或癫痫。其他的相关临床表现包括只出现眼阵挛，进行性脑脊髓炎伴强直及肌阵挛（PERM）以及孤立性肢体和躯干小幅度肌阵挛，后者不伴有眼阵挛时可能会误诊为震颤或其他副肿瘤性疾病。OMS副肿瘤性的占39%，特发性的占61%。许多抗体与副肿瘤性OMS相关，包括抗Ri、Hu、Yo、Ma2、CRMP-5/CV2、小脑锌指结构4 (zinc finger of the cerebellum 4 Zic4)、VGCC抗体和抗γ-氨基丁酸B型受体(γ-aminobutyric acid B type receptor GABABR)抗体。11%的患者中发现肿瘤神经元细胞内抗体，大多数是Ri抗体，能够在70%的乳腺癌患者中可检测到该抗体；11%的患者中发现了神经元细胞表面抗体，主要是甘氨酸受体（glycine receptor GlyR）抗体，大多数与肺癌相关。最常见的肿瘤是小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢畸胎瘤。与OMS相关的肿瘤还有妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、血液病、胃肠道肿瘤、睾丸肿瘤及黑色素瘤。

一些神经元细胞表面抗体可引起有肌阵挛表现，常见于有抗二肽基肽酶样蛋白(dipeptidyl-peptidase-like protein DPPX)脑炎、LGI1和CASPR2抗体脑炎。抗DPPX脑炎表现还有过度惊吓、震颤和癫痫发作，体重下降和腹泻，与系统性淋巴瘤相关。抗LGI1和CASPR2脑炎常表现为癫痫发作、记忆障碍和精神障碍，至少40%抗LGI1脑炎的患者有肌阵挛表现。抗LGI1脑炎MRI可表现T1或T2序列基底节高信号以及皮层绸带征，无论影像学表现还是常见的肌阵挛表现和都阮蛋白表现类似，需要鉴别。此外，肌阵挛也见于桥本脑病，随着自身免疫脑炎概念的出现，发现部分抗GABAAR脑炎与甲状腺自身免疫相关。

二、运动增多型的运动障碍

1．肌张力障碍和震颤 肌张力障碍是指持续或间歇性肌肉收缩引起的异常运动或姿势。Ri抗体相关的副肿瘤性运动障碍可表现为多灶性的肌张力障碍， 也可表现有下颌肌张力障碍和喉痉挛，常见的肿瘤是乳腺癌。其中喉痉挛为间歇性和复发性并伴有呼吸困难，正确认识和处理喉痉挛会减少并发症和死亡率。牙关紧闭可见于GlyR抗体相关的僵人谱系疾病，需和破伤风鉴别。肢体肌张力障碍与儿童抗NMDAR脑炎有关。面臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic seizures FBDS）表现为面部和同侧手臂出现短暂频繁的强直发作，见于约40%抗LGI1抗体脑炎的表现，与发作性心动过缓和低钠血症被认为抗LGI1抗体脑炎的重要标志。

震颤是由主动肌和拮抗肌交替激活所致的有节奏振荡的运动。抗LGI1、CASPR2、NMDAR和DPPX脑病患者以及自身免疫胶质纤维酸性蛋白（GFAP）星形细胞病患者可出现震颤。小脑副肿瘤引起的震颤是最常见的症状，可表现为意向性震颤及姿势性震颤。抗Yo抗体的患者会出现Holms震颤，一种频率为3-4Hz的粗大的手臂震颤，静止状态下存在，随着姿势或动作变化而加剧。抗Hu抗体的副肿瘤综合征表现为直立性震颤，相关的肿瘤有乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤和小细胞肺癌。

2．舞蹈症：舞蹈症是持续不可预测的肌肉收缩，产生舞蹈样的动作。最常见的舞蹈症见抗NMDAR脑炎，多发于患卵巢畸胎瘤的年轻女性。NMDAR脑炎核心特征是运动障碍和精神神经症状，在第二期，80%的患者出现运动障碍。表现为刻板运动、四肢和口下颌肌张力障碍、眼睑痉挛、肢体和面部肌节律运动、手足徐动、震颤、共济失调和舞蹈症，其中口舌面部异动症，刻板运动和肌张力障碍较为常见。口舌面部异动症和手足徐动属于舞蹈样运动，还可以表现为偏侧舞蹈症和全身舞蹈症的表现。

成人发病的全身性舞蹈症的典型疾病见于CRMP5相关的副肿瘤性舞蹈症，发病年龄中位数为67岁，经常伴有周围神经病变和体重减轻。呈亚急性发作，舞蹈症随疾病缓解而减轻，非典型亨廷顿病的特征以及无眼动异常，这些有助于鉴别亨廷顿舞蹈病。相关的抗体还有Hu、Yo、Ma2、VGCC、LGI1和CASPR2抗体，常见于小细胞肺癌和腺癌，除了LGI1和CASPR2抗体相关的病例预后良好外，大多预后不良。

3.快动眼睡眠行为障碍（rapid eye movement-sleep behavior disorder RBD）：最常见的RBD表现是睡眠时出现躯体和四肢抽动，甚至拳打脚踢和大喊大叫攻击性行为。RBD在帕金森综合征的病人发生率较高，但也见于一些免疫疾病。IgLON5病，抗LGI1、Ma2、GABABR、DPPX脑炎以及副肿瘤性的小脑变性都可以引起RBD的发生。文献报道1名符合诊断为进行性核上性麻痹（PSP）的患者发现了抗IgLON5的抗体，且临床病程超过20年。产生机制有延髓内大细胞核的损伤以及蓝斑下核的不受累有关。边缘性脑炎引起的RBD机制为边缘系统在生理快动眼睡眠期被显著激活，引起了梦的情绪内容。Pedroso等发现他们的脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)患者中有50%患有RBD，推测小脑变性是由于中脑胆碱能系统和桥脑去甲肾上腺素能系统的受累可以部分解释RBD的高发生率。

4．紧张症：主要表现木僵、僵住、缄默、腊样屈曲、违拗、作态、激越、装相、刻板运动、做鬼脸、模仿言语和模仿动作，如果有上述三种表现可诊断紧张症。紧张症的两个主要亚型为恶性紧张症和周期性紧张症。 恶性紧张症的特点是突然表现异常兴奋、谵妄、高热、高血压、僵住、缄默、僵硬、刻板运动和作态，同恶性综合征的表现。由于伴有明显的自主神经功能障碍和高热，这一形式的紧张症可能是致命的。周期性紧张症为常染色体显性遗传，起病迅速临床少见。神经化学研究发现抑制性神经递质GABAA与紧张症有关，并且苯二氮卓类和唑吡坦（两种GABA A激动剂）治疗后有效；病例研究表明NMDA拮抗剂治疗紧张症是有效的，提示谷氨酸过度活跃可能与紧张症状有关。继发性紧张症中自身免疫性疾病最常见的是抗NMDAR脑炎，主要表现为缄默、面部和肢体刻板运动、做鬼脸、凝视发作、蜡质屈曲和作态等。PERM也可以合并紧张症表现；有的还是副肿瘤性脑炎表现，如抗GABAAR脑炎、抗电压门控钾通道（voltage-gated potassium channel VGKC）脑炎。

5.其他：假性手足徐动特点是幅度小、不规则、缓慢的远端肢体不自主运动。抗Hu抗体阳性的小细胞肺癌患者可能出现假性手足徐动，因为累及了感觉性周围神经引起位置觉丧失而出现的。神经性肌强直(Isaacs综合征)是指剧烈运动后随意肌不能放松，是一种罕见的以周围神经持续运动单位激活为特征的疾病。Morvan综合征的表现为脑病、失眠、神经肌强直和自主神经功能障碍，并存在CASPR2和或LG1抗体。Morvan综合征患者患肿瘤的风险很高，最常见的是胸腺瘤。

三、运动减少型的运动障碍

1.僵人综合征（stiff person syndrome SPS）主要表现缓慢进展的轴性肌张力增高和痛性痉挛引起腰椎过度前凸和运动受限。分类包括典型SPS和变异性SPS。典型SPS表现为下肢和近端重，远端肢体和面部的肌肉僵硬和痉挛出现较晚，常与谷氨酸脱羧酶65（GAD65）抗体有关。变异型SPS包括局灶性SPS、进行性脑脊髓炎伴强直阵挛型（PERM）和副肿瘤性SPS。局灶性SPS可以单个下肢或躯干肌肉首先表现僵硬，也与抗GAD65抗体相关。PERM表现为典型SPS表现和脑干受累的特征，常见的有脑干功能障碍、意识水平改变、肌阵挛、过度惊吓和小脑共济失调。主要与抗GlyR抗体有关，见于小细胞肺癌和慢性淋巴细胞白血病。 副肿瘤性SPS与抗amphiphysin抗体有关，5%SPS伴有恶性肿瘤，见于乳腺、肺癌和胸腺瘤以及霍奇金淋巴瘤。副肿瘤性SPS更常表现位于远端且不对称分布，颈部和上肢僵硬，脊髓肌阵挛和瘙痒。文献报道主要表现为进行性步态障碍，下肢僵硬疼痛和继发性肌肉痉挛的男性患者，要考虑Ri抗体及膀胱癌可能。

除了抗GAD65、amphiphysin、GlyR和Ri抗体外，与SPS相关的抗体还有桥尾蛋白（gephyrin）、DPPX，GABAaR和γ-氨基受体相关蛋白（GABARAP）抗体。

2.帕金森综合征： 近年来随着免疫的研究，发现有些抗体可以导致运动迟缓，强直或震颤的表现统称为帕金森综合征。在非典型的帕金森病中可以表现为多系统萎缩（MSA）、PSP样表现，甚至有的病人持续长达10余年，并且使用免疫球蛋白好转，与血清抗GAD65抗体和抗Ma2抗体有关。Klein等也报道了抗VGKC抗体与帕金森综合征的关系。帕金森病人如患有自身免疫性脑炎也可导致症状加重（如抗NMDAR脑炎）。而抗DPPX抗体、抗CV2抗体自身免疫病也容易误诊为帕金森病和PSP。文献报道骨髓瘤出现快速进展的帕金森综合征、发现大B细胞淋巴瘤前9个月出现了快速进展的PSP样表现。也发现自身免疫胶质纤维酸性蛋白（GFAP）星形细胞病，也可以引起帕金森综合征并且免疫治疗好转，认为黑质致密部多巴胺能神经元的变性与反应性星形胶质细胞参与的炎症过程有关。

四、结论：肿瘤及相关抗体引发的运动障碍正日益受到重视。如果运动障碍呈亚急性发作，并且伴随着癫痫发作、快速认知能力下降或神经精神症状，则应怀疑是自身免疫引起的运动障碍。虽然运动障碍不常见，但其出现对于抗体和肿瘤有一定的指向意义，对于指导临床早期诊断和治疗具有重要的意义。本文列表了运动障碍特征、肿瘤和抗体类型（见上一文），通过本文有望对运动障碍医生提高对自身免疫病和副肿瘤疾病的认识。由于抗体及副肿瘤综合征相关的运动障碍的复杂性，仍需要不断跟进目前临床研究进展，不断深入认识其表现形式。

引文略。