味精与肥胖：核苷酸代谢介导鲜味诱导的摄食增加和代谢紊乱
在人类的五种基本味觉中，婴儿天生偏好甜味、咸味和鲜味，讨厌苦味和酸味。这种口味偏好可能是在进化中逐渐形成的，有利于促进人类对特定食物的摄入，帮助人类存贮能量以应对食物短缺。然而，在现代社会中这种口味偏好提高了营养和能量的过度积累，促进了肥胖和糖尿病的发生。科学家已经证实甜味和咸味饮食和代谢综合征有关。例如，高果糖饮食会通过嘌呤降解途径诱发脂肪肝和增加血清甘油三酯水平，诱发胰岛素抵抗；高盐饮食能在肝脏和大脑中诱导果糖的产生，导致小鼠肥胖和代谢综合征。
鲜味是指食物在成熟、干燥、腌制或烹饪过程中释放出的游离谷氨酸产生的味道。谷氨酸通过与舌头表面的受体作用，产生鲜味感。味精（谷氨酸钠，MSG）常作为调料添加到食物中提鲜。肝脏吸收谷氨酸钠，进行谷氨酰胺的转化和核苷酸的生成，核苷酸可通过嘌呤代谢降解为尿酸。降解过程中的某些代谢物如IMP、AMP和GMP也存在于食物中，它们可以增强味蕾中鲜味受体与谷氨酸的结合提高鲜味。有研究发现鲜味食品会增加肥胖和代谢综合症的风险，但其机制尚不清楚。
最新研究
AMPD2介导MSG偏好及其诱导摄食量增加
有研究表明MSG会增加摄食量，导致体重增加。为了检测MSG对能量摄入的影响，作者用含不同浓度MSG的水饲喂野生型成年小鼠2周，发现MSG以剂量依赖的方式增加了小鼠的水和食物的摄入量。与对照组相比，小鼠的日均摄食量、体重均有增加。
谷氨酸在肝脏中会转化为谷氨酰胺，谷氨酰胺进入嘌呤合成途径生成IMP和其他嘌呤核苷酸，并消耗大量ATP。作者观察到MSG小鼠肝内尿酸（嘌呤代谢终产物）水平、IMP产物和核苷酸周转率均增加，ATP水平显著降低，AMPD激活（AMPD是参与嘌呤降解途径的第一种酶）。AMPD2是AMPD的主要亚型，作者构建了AMPD2全身敲除小鼠，评估了AMPD2敲除对小鼠MSG偏好和摄食量的影响：与体重相似的WT小鼠相比，AMPD2基因敲除小鼠对MSG的偏好明显降低，但是对水的偏好和摄入无变化。重要的是，与WT小鼠相比，AMPD2敲除小鼠的摄食量降低，肝内尿酸水平显著降低，同时ATP水平显著升高。这表明AMPD2的全身性敲除能阻断小鼠对MSG的偏好和摄食量增加。进一步，作者发现神经元特异性敲除AMPD2的小鼠和全身性敲除小鼠一样，对MSG几乎没有偏好，总热量摄入没有增加，小鼠下丘脑中尿酸降低、ATP含量升高，提示神经元AMPD2和核苷酸代谢参与MSG诱发的代谢综合征。
MSG诱导的代谢综合征依赖于肝脏AMPD2
作者之前的研究中发现果糖会导致小鼠代谢综合征，肝脏是主要参与器官。为了探究MSG诱导的摄食量增加是否像果糖一样可以导致小鼠的代谢综合症，作者用同样浓度（300 mM）的MSG和果糖饲喂野生型小鼠15周，发现MSG组小鼠的总热量摄取量显著高于果糖组，MSG组小鼠的体重、肝脏脂肪含量和脂肪炎症水平、血液天冬氨酸转氨酶(AST)、胰岛素和瘦素水平均显著上升。
那么MSG诱导的代谢综合征是否也通过肝脏呢？作者在特异性敲除肝细胞AMPD2的小鼠中发现，与AMPD2全身及神经元敲除相似，特异性敲除肝细胞AMPD2的小鼠也显示出MSG偏好降低，摄食量减少。与对照组小鼠相比，肝细胞特异性AMPD2敲除小鼠代谢综合征指标得到显著改善。这表明AMPD2参与了MSG诱导的代谢综合征。
接下来，作者在已经因MSG处理而出现代谢综合征的成年小鼠中条件诱导性敲除AMPD2，发现其对MSG的偏好性和日均摄食量均显著下降，小鼠体重增加显著减少、肥胖和代谢功能得到改善。这表明肝脏AMPD2参与MSG诱发的代谢综合征，并且AMPD2有成为治疗靶点的潜力。
IMP增强MSG的作用
IMP是AMPD2催化的直接产物，也是一种已知的MSG味觉增强剂。添加IMP会显著提高人类对MSG的偏好。那么单独食用MSG和MSG+ IMP组合对代谢有什么影响呢？作者首先进行了双瓶偏好试验，发现与单独使用MSG或IMP相比，IMP增加了WT和AMPD2全身敲除小鼠对MSG的偏好。相比于水、MSG和IMP单独处理组，MSG+ IMP使小鼠肝脏和下丘脑AMPD活性显著增加。
接下来，作者使用MSG、IMP和MSG+IMP饲喂WT和AMPD2敲除小鼠，发现单独饲喂IMP可以增加摄食量，MSG+IMP饲喂能显著提高WT小鼠对水和食物的摄取。然而，虽然MSG+IMP也能提高AMPD2敲除小鼠中对MSG偏好和摄食量，但增加水平明显低于WT小鼠。这表明，IMP虽然自身具有刺激小鼠摄食量的作用，但是在增强MSG偏好和MSG诱导的摄食量增加方面有更显著的作用。
那么IMP是否会促进MSG诱发的代谢综合征呢？作者将WT小鼠分为常规水对照、30 mM MSG、300 μM IMP或MSG+ IMP四组，进行30周的饲养，发现MSG+IMP组体重增加最为显著。此外，MSG + IMP组小鼠的附睾脂肪重量增加、炎症增高、肝脏脂肪变性（肝脏重量增加）、肝内甘油三酯含量和血浆AST水平升高等表型也最为显著。更重要的是，MSG+ IMP小鼠表现出了最强的胰岛素抵抗。
MSG+IMP可诱导小鼠早期瘦素抵抗促进小鼠摄食量
那么，MSG+IMP诱导小鼠摄食量增加的分子机制是什么？作者发现前述MSG+IMP组小鼠总热量摄入显著高于另外三组，小鼠血浆和脂肪组织中瘦素水平也最高，这提示小鼠瘦素敏感性可能降低。因此，作者推测瘦素抵抗可能在其中发挥了作用。作者发现，在饲喂MSG+IMP后的第1周，小鼠的体重和血浆瘦素水平均显著增加，在第2周时最显著，表明MSG+ IMP的瘦素敏感性降低发生在早期。
为了确认瘦素敏感性变化，作者给小鼠腹腔注射瘦素并观察下丘脑STAT3磷酸化水平(瘦素信号的标志)和随后的食物摄入的影响，发现与对照组小鼠或仅使用MSG或IMP的小鼠不同，饲喂MSG+IMP的小鼠两周后就显示出STAT3磷酸化水平的降低，并且瘦素不能抑制MSG+IMP小鼠的摄食量增加和体重增加。这表明瘦素抵抗参与了小鼠MSG+IMP诱导的摄食量增加。
中央神经系统的瘦素抵抗与下丘脑炎症和氧化应激有关。作者在MSG + IMP组小鼠中观察到的瘦素敏感性降低与下丘脑尿酸（细胞内的氧化剂）水平显著升高相关。作者发现，MSG+IMP组的小鼠的下丘脑硫代巴比妥酸(TBARS)水平以及促炎细胞因子(IL-6和TNF)的mRNA表达均显著升高。这表明下丘脑中发生了瘦素抵抗相关的炎症和氧化应激。
此外，作者发现神经元或肝脏AMPD2介导瘦素抵抗：在肝脏或大脑中阻断AMPD2显著改善了MSG处理导致的小鼠瘦素敏感性降低，当重新添加IMP时，小鼠对瘦素的敏感性再度降低。
尿酸介导MSG+IMP诱发的代谢综合征
IMP是嘌呤核苷酸途径中谷氨酸产生的代谢物。为了进一步阐明IMP代谢是否增强了MSG诱导代谢综合征，作者检测了IMP下游产物对MSG诱发的代谢综合征的影响。作者发现，即使在没有MSG的情况下，IMP及其下游产物（包括肌苷、次黄嘌呤和尿酸）也会导致能量摄入增加和体重增加。这表明IMP下游代谢产物参与促进了MSG+IMP诱发的代谢综合征。
为了验证这一假设，作者接下来用MSG与嘌呤降解途径不同产物组合饲喂WT小鼠并检测了WT小鼠30周的代谢反应。作者发现，除IMP外，肌苷、次黄嘌呤和尿酸也导致了小鼠体重和摄食量的增加，并显著降低肝脏ATP含量，并且这些MSG+下游代谢物组合显著增加了小鼠脂肪和肝脏重量，导致小鼠发生更严重的肝脂肪变性和肝损伤。
更重要的是，在所有的组合中， MSG+尿酸对小鼠的致病效应最为严重。使用尿酸抑制剂处理MSG、IMP单独或组合饲喂的小鼠能显著降低其血浆和肝内尿酸水平，小鼠的摄食量增加、体重增加和代谢综合征表型也得到了缓解。这表明在嘌呤降解产物中，尿酸的介导效应最强。
总 结
鲜味是指由谷氨酸钠（味精，MSG）介导，并由IMP和其他核苷酸促进产生的味道。鲜味食品会增加肥胖和代谢综合症的风险，但其机制尚不清楚。本文发现MSG通过激活AMPD2、促进嘌呤降解代谢，诱导小鼠肥胖、下丘脑炎症和中央瘦素抵抗。敲除小鼠肝细胞和神经元中AMPD2能缓解MSG诱导的代谢综合征。IMP及其下游代谢产物均能促进MSG诱导的代谢综合征，其中尿酸的促进效果最强。本文发现，和果糖、盐过量摄入相似，鲜味食品过量摄入也通过嘌呤代谢诱发肥胖和代谢综合征，并发现AMPD2可以作为潜在的治疗靶点。
文/阿司匹林 SHGO
原文链接： https://doi.org/10.1038/s42255-021-00454-z