2.4万人超大型PRECISION研究结果重磅揭晓：让塞来昔布重返荣光，为制药行业正名！
1998年12月31日，辉瑞/ Pharmacia开发的用于缓解关节疼痛的firstin class新药Celebrex（塞来昔布，西乐葆）以优先审评的方式获得FDA批准上市。塞来昔布是全球首个上市的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，不仅能够像传统非甾体抗炎药（NSAIDS，如布洛芬、萘普生）那样维持疼痛缓解，还明显减轻了胃肠道不良反应。
1999年5月20日，另一款来自默沙东的COX-2抑制剂也以优先审评的方式获FDA批准上市，就是大名鼎鼎的Vioxx（罗非昔布，万络）。
Celebrex和Vioxx开启了抗炎镇痛药物新时代，二者的销售额都开始迅速攀升，到2003年，Celebrex和Vioxx的销售额分别是18.83和25.49亿美元。
COX-2抑制剂不仅有镇痛作用，还在家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者中显示出了减少息肉形成的作用。FAP是一种罕见病，如果不经治疗，会导致结肠癌。事实上，在FDA于1999年12月23日批准了Celebrex的FAP适应症之后，科学家们就推定COX-2抑制剂可以扩大用于患者数量众多的结肠癌。辉瑞和默沙东也都为此在结肠癌患者中启动了长期研究，来验证这个假设。
2004年9月27日，默沙东的APPROVe研究突亮红灯，因为数据安全监测委员会发现使用Vioxx的复发性肠息肉患者，特别是连续服药18个月以上的患者，心脏病和卒中风险显著增加。默沙东为此终止了研究并将Vioxx紧急撤市。
心血管风险增高是Vioxx独有的问题？还是整个COX-2抑制剂的问题？APPROVe研究的结果让FDA陷入两难。当时Celebrex仍在市场上热卖，而且有很多COX-2抑制剂的研发已经推进至后期。谨慎起见，FDA组织召开了30位关节炎专家、药品安全及风险管理专家参加的联合咨询委员会会议，围绕这个问题讨论了整整3天，最终投票表决允许Celebrex继续留在市场，理由是有明确证据表明长期使用其他NSAIDs药物同样有心血管风险增高的问题。
FDA也认可了专家组的意见，将Celebrex的药品标签做了如下修改：
Celebrex可能会导致致命性的严重心脏血管栓塞、心肌梗死、卒中风险增加，所有NSAIDs类药物可能也具有类似的风险。这个风险是随着药物使用时间的增长而增高的。伴有心血管疾病风险因素的患者可能会面临更高的风险。
现在回头来看，FDA当时召开的这个咨询委员会并没有给Celebrex带来太大的市场危机，因为会议明确了所有NSAIDs都有类似的心血管风险。Celebrex的销售额也在短暂下滑后，稳步走出阴霾。
来源：医药魔方、公司财报
FDA在解决了这个问题之后，又遇到了新的难题。关节炎患者因为关节疼痛而运动不便，更容易变得老迈、超重，进而会有更高的心脏疾病风险，这类患者应该采用哪种最佳的关节疼痛治疗药物？为此，FDA又要求辉瑞开展了知名的PRECISION研究，研究全称是Prospective Randomized Evaluation of Celebrex Integrated Safety vs. Ibuprofen or Naproxen。
PRECISION研究由具有极高国际声望的克利夫兰诊所Steven Nissen教授主导，入组24081例确定患有心血管疾病或心血管疾病风险因素评分较高的骨关节炎或类风湿性关节炎患者，其中1/3给予Celebrex 100~200 mg bid治疗，另外2/3分别给予布洛芬600~800 mg tid和萘普生375~500 mg bid治疗。并根据当地指南给予患者75~100 mg qd 阿司匹林，为保护胃功能每天给予患者埃索美拉唑20~40 mg qd。
PRECISION研究中白种人及女性患者的比例分别为74.3%和64.1%，骨关节炎及类风湿性关节炎患者分别占10.1%和89.9%。基线时，共计51.1%的患者应用了阿司匹林，三组患者的基线特征无显著差异，主要结局是心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中的复合终点。此外还比较了不同药物对肾脏事件等其他安全性事件的影响。
11月13日，Nissen教授在AHA2016大会上为大家揭晓了同步发表于《新英格兰医学杂志》上的PRECISION研究的结果。
与布洛芬及萘普生相比，塞来昔布的主要不良心血管事件、心血管死亡、全因死亡发生风险无显著差异。塞来昔布组有188例（2.3%）心血管死亡患者，萘普生组为201例（2.5%），布洛芬组为218例（2.7%）。
在安全性这一次要终点上，塞来昔布的胃肠道不良反应低于布洛芬和萘普生并不意外，而且严重肾脏不良事件和高血压导致住院的发生率显著低于布洛芬。
Nissen教授在NEJM杂志上表示：“PRECISION研究研究强有力地证明了，中等剂量的塞来昔布相比其他非选择性NSAIDs类药物并不会使心血管风险显著增高。此外，PRECISION研究并不支持广为流传的”萘普生相比其他NSAIDs会有更好的心血管结局“这一说法。
Vioxx退市事件不仅重创默沙东，让其一度面临高达180亿美元的高额索赔，也让整个制药行业受到伤害。制药公司被认为唯利是图，开发出了COX-2抑制剂这类有害无益的药物，因此而饱受攻击。PRECISION研究则为COX-2抑制剂正名，对于关节炎患者，塞来昔布是一种重要的药物，从保护消化道的角度来看，它优于非选择性NASIDs类药物，从保护肾脏功能的角度来看，它优于布洛芬。
最令人尊敬的地方在于，辉瑞在PRECISION研究上的投入可能超过5亿美元，但是因为Celebrex 的专利保护已经在2015年到期，辉瑞从PRECISION研究中的获益可以说非常有限，最大的受益者应该是上市塞来昔布仿制药的Alembic 、APOTEX 、AUROBINDO、CIPLA、Lupin、Mylan、Teva等仿制药厂商以及患者们。
从行业角度来看，PRECISION研究让医生和患者都更加明确了塞来昔布治疗关节炎的风险和获益，不仅让这样一个曾经站上30亿美元关口的明星品种避免了重蹈降糖药文迪雅的覆辙（见：文迪雅又被FDA翻出来“诈尸”了），让众多研发COX-2抑制剂的制药公司没有白白浪费资源，还体现辉瑞作为全球第一大制药企业应有的社会责任感，为整个制药工业的形象加分。
医药魔方
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