不明原因发热，诊断五步走
人类三大敌人——发热、洪荒及战争，其中发热为三敌之首。发热待查最能考验医生的智慧和功底。
作者丨刘湘源
编辑丨未雨绸缪
来源丨医学界风湿免疫频道
一
发热的分类
1、按病程分类
（1）急性发热(热程<2周)：绝大多数为感染性，病毒是主要病原体
（2）长期低热(持续>4周)：体温37.5-38.4℃
1961年Petersdorf等提出原因不明发热的定义：(1)不同时间测定超过38.3℃；(2)时间>3周；(3)1周系统检查未明原因.
2、按病因分类
二
诊断思路五步走
1、了解患者一般情况：包括年龄、一般状况、病程、寒战等。
根据年龄
–6岁以下患儿感染最多,特别是上感、泌尿道或全身感染。
–6-14岁青少年多考虑结核(肺、骨、关节、骨髓)；感染性心内膜炎；SpA、AS(男)；RA，SLE，大动脉炎(女)；血液病（白血病,淋巴瘤等）。
–14岁以上成人首先考虑感染，最近肿瘤的发病也明显增高。
–老年人要考虑结核，尤其是隐匿性结核发生率高，另外还需考虑RA、GCA、PMR、ANCA相关性血管炎等；考虑肿瘤如 MDS、AA、淋巴瘤、实体瘤。
需要注意的是，老年人、青少年肿瘤不同，老年人实体瘤发生率较高，如肠道肿瘤、淋巴瘤、肺肿瘤；而青少年血液肿瘤发生率高。故临床上我们在诊断JIA应多加小心，需重点排查血液肿瘤！
根据病程
近期发热，则感染的可能性大。若是长时间发热，则时间越长，感染和肿瘤可能越小。
根据诱发因素
感染性发热
–近期受凉、劳累、旅行等
–大剂量激素和CTX冲击后(风险增高4倍)
–中大剂量激素很长时间未减量
免疫性发热
–情绪剧烈波动如悲伤和争吵及日晒等
–近1-2个月激素量减少或停用
根据一般状况
一般状况好，多见于成人斯蒂尔病、血管炎(大动脉炎等)、恶性程度较低的肿瘤。
根据有无寒战伴随症状
寒战：最常见于细菌感染和疟疾(下图血片有疟原虫),注意与输液反应鉴别
罕有寒战：结核病,伤寒,立克次体病,病毒感染,风湿热
2、仔细采集病史，寻找易忽略表现
发热患者病史采集和体格检查，应遵循有的放矢和重复原则。即问病史和查体时，带有目的性：希望发现什么？有什么线索可帮助明确诊断？入院初问病查体不可避免遗漏（医生遗漏，病人遗忘、忽视，甚至隐瞒）。另外，疾病发展有自身规律，有些症状体征逐步显现出来，因此仔细采集病史,反复详细体检非常必要！
完整病史应包括：发热:热程,热型,热度,寒战,伴随局灶症状(皮疹,关节痛),节律性,季节性；疾病史：结核病、免疫功能低下相关病；特殊地区(疫区,牧区)定居、旅游和冶游史；其他:手术史,用激素、免疫抑制剂和抗菌素史,职业和毒物接触史。
3、反复详细体检
美国著名内科学家Tiemcy教授说过：“遇到诊断不明的困难病例，对诊断帮助最大处在第一位的是病史和体检，其次是病史和体检，再其次还是病史和体检！”
4、有效的辅助检查
刘教授仍是强调反复、多次、重复的进行检查，尤其是血、体液或骨髓培养。另外，刘教授着重讲解了CRP、降钙素原、肿瘤标志物及血清铁蛋白对于发热患者的临床意义。
（1）C-反应蛋白
重度增高(>100mg/L)
–感染:细菌败血症或侵袭性感染,真菌感染
–风湿病:严重RA,斯蒂尔病, 血管炎,风湿性多肌痛,急性风湿热
中度增高(10-100mg/L)
–恶性肿瘤
–大手术后2-7天
–多数炎性关节炎
（2）降钙素原
早期诊断：鉴别细菌与非细菌感染灵敏性和特异性高,常2-6h内升高
与病情发展正相关：对脓毒症和脓毒性休克的诊断特异性明显高于CRP和白细胞等,特异性高达100%
判断疗效与预后：下降表明炎性降低及感染灶清除
不同感染的降钙素原水平：
降钙素原在风湿病中应用价值：
（1）SLE意义重大：无感染时(无论病情稳定与否)不高；合并感染时升高，感染控制后下降
（2）对其他风湿病合并感染价值不大：RA、血管炎、AOSD病情活动亦可升高
（3）肿瘤标记物
刘教授强调：肿瘤标志物需结合临床、细胞学和病理学来判断其临床意义，如甲胎蛋白除肝癌外，还有31％-52％急性肝炎、15％-58％慢性肝炎及11％-47％肝硬化者也大幅上升；同时应多测几种，提高敏感性：如CEA+CA199诊断胰腺癌；组织多肽抗原(TPA)+CEA+CA153监测乳腺癌
（4）血清铁蛋白
降低：缺铁性贫血(反映储存铁)
轻微高：活动期狼疮,RA和感染
明显高
–活动期斯蒂尔病:库普弗细胞增多,产生增多,铁蛋白受体数量下降致清除下降
–嗜血细胞综合征:活化的巨噬细胞分泌铁蛋白
–恶性血液病和部分实体瘤:铁蛋白合成增加,细胞破坏增加及肝清除减少
–严重肝损害:铁蛋白释放到血浆
血清铁蛋白>10000 ng/mL诊断噬血细胞综合征的敏感性90%，特异性96%
刘教授同时提到怀疑结缔组织病引起的发热，需完善相关自身抗体、免疫球蛋白、补体、T细胞亚群、肌酶等相关检查。还提到感染与噬血细胞综合征的鉴别：与感染相比，噬血细胞综合征多有IFN- γ>75pg/ml、IL-10> 60pg/ml；血浆可溶性CD163 (嗜血细胞脱落)和sCD25水平增高；血象、NK细胞活性和纤维蛋白原降低。
另外刘教授强调了组织活检，尤其是淋巴结活检，对发热诊断的重要性。
淋巴结活检有以下注意事项：
用激素前活检
直径: 小于1cm常无意义;1cm——2cm可观察,大于2cm意义大
颈、颌下、腋下、滑车淋巴结活检意义大
不建议穿刺,不要弄碎、挤压淋巴结
有时需多次、多部位活检
5、不失时机的诊断性治疗
刘教授提到病因难查时,按可能性较大病因可行诊断性治疗，应选特异性强、疗效好及安全性大的药,剂量充足并完成整个疗程。
试用激素时应注意：
1.反对滥用激素，因其可掩盖病情(体温正常化),延误诊断；二重感染,尤其是真菌感染,掩盖原病病貌,使病情加重和复杂化；诱发感染,使发热加重、病情复杂化；诱发陈旧结核病复发等。仅在排除感染相关因素，考虑免疫性发热时方可使用。
2.用激素后应严密观察，如果用3-7天左右虽不发热,但一般情况变差,虚汗增多,需重新评估有无感染；3-7天后重新发热,要考虑感染或淋巴瘤等。
最后刘教授提及不明原因发热治疗时应注意以下事项：
1.不急于退热：发热(＜40℃)不伴其他严重病
2.应紧急降温：高热(＞40℃)和超高热(＞41℃), 心脏病、孕妇、婴幼儿高热
3.退热
–首选物理降温,同时降室温
–物理降温效果不好,可用水杨酸盐或非甾类抗炎药,用量个体化