Alnylam第4款RNAi疗法III期研究成功

1月7日，Alnylam宣布，其RNAi 疗法vutrisiran治疗遗传性转甲状腺素蛋白相关淀粉样变（hATTR）伴多发性神经病变的III期研究（HELIOS-A）达到主要终点和2个次要终点。研究结果表明，治疗9个月后vutrisiran组mNIS+7评分（神经病变损伤评分）与基线变化值较历史安慰剂数值有显著统计学差异（P≤0.001）。2个次要终点Norfolk生活质量问卷-糖尿病神经病变（Norfolk QoL-DN）评分和10米步行速度测试（10-MWT）也与历史安慰剂数值有显著统计学差异（P≤0.001）。

Vutrisiran安全性良好，治疗相关严重不良事件(SAEs)包括血脂异常和尿路感染。发生率≥10%紧急不良事件包括：腹泻、四肢疼痛、跌倒及尿路感染，与历史安慰剂相比，这些不良事件发生率相似或更低。有2例受试者因死亡而停止研究，但均与治疗药物无关。

基于以上积极结果，Alnylam计划于今年年初向FDA提交vutrisiran的NDA申请，并相继在日本、巴西等其他国家提交监管资料。此外，Alnylam计划于2021年底获得该研究治疗18个月分析数据后向欧盟提交上市许可申请(MAA)。

Vutrisiran如果获批，将会是Alnylam获批的第4款RNAi疗法。此前其开发的patisiran于2018年获FDA批准上市，用于治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病（TTR-FAP）。givosiran于2019年获准上市，用于治疗急性肝卟啉症。lumasiran于去年11月获批用于治疗原发性1型高草酸尿症（PH1）。

HELIOS-A (NCT03759379)是一项全球性、随机、开放标签III期临床研究，旨在评估vutrisiran的疗效和安全性。共招募了来自22个国家57个中心的164例hATTR伴多发性神经病变患者。受试者按3:1比例被随机分为2组，分别接受vutrisiran（25mg，每3个月皮下注射1次）或patisiran（0.3 mg/kg ,每3周静脉输注1次）治疗18个月。主要终点为第9个月时mNIS+7评分与基线变化值较历史安慰剂数值差异。次要终点为Norfolk QoL-DN评分和10-MWT与基线变化值较历史安慰剂数值差异。

Vutrisiran 治疗ATTR适应症曾被FDA和EU授予孤儿药资格，其治疗hATTR适应症也曾获得FDA快速通道资格。

遗传性转甲状腺素蛋白相关淀粉样变（hereditary transthyretin amyloidosis，hATTR）是一种罕见的常染色体显性遗传病，其发病原因是由于转甲状腺素蛋白基因突变产生异常TTR蛋白沉积在多个组织器官，导致淀粉样变。进行性神经病变和心肌病为该疾病主要特征。hATTR疾病治疗需求尚未得到满足，全球约有50,000例患者。确诊后中位生存期为4.7年，有心肌病特征患者生存期更低(3.4年)。

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