ANA在体检人群中的应用价值
抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）是以真核细胞的各种成分为靶抗原的自身抗体总称，其作为自身免疫疾病（autoimmune diseases, AID）重要的生物学标志，是临床应用中最广泛、最基础的一组自身抗体。以往临床仅对高度疑似 AID 患者进行ANA检查，这可能导致错过疾病干预和治疗的最佳时机。因此，近年来ANA在体检人群的风险预警价值已逐渐被重视起来。
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ANA的出现早于临床症状
已有多项研究证实自身抗体可以在自身免疫病患者典型临床症状出现前若干年即可被检测到。如系统性红斑狼疮（SLE）在确诊前 9.4年即可检测到相关自身抗体，且自身抗体出现的时间存在着一定的先后差异，其中ANA-IIF、aPL、anti-Ro、anti-La出现最早，平均为诊断前3.4年；anti-Sm、anti-nRNP出现最晚，平均为诊断前的1.2年。随着时间的推移，可检出的自身抗体种类也越来越多，一般为2~3种，最多可达7种[1]（图1）。
图1. 系统性红斑狼疮自身抗体积累数量
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ANA对SLE发病风险的预测
2011年，瑞典学者Catharina Eriksson等[2]在对38例SLE病例进行的巢式病例对照研究（nested case control study, NCCS）中发现，ANA和anti-dsDNA在SLE患者确诊前数年即可出现阳性，且阳性率随时间进展显著上升，特别是在诊断的前1年。同时，通过对自身抗体风险预测分析发现，Anti-dsDNA和ANA对SLE发病风险的预测能力最强，OR（比值比）分别为18.13和11.5。Anti-Ro/SSA是最早出现的抗核抗体，anti-Sm、anti-CENP B最晚出现，anti-dsDNA介于二者之间（表1）。患者一般出现2~5种ANA阳性，也进一步证实ANA对疾病的预测能力。
表1. SLE患者体内不同抗体早于症状/确诊出现的时间
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ANA对AID家族遗传性预测
随着研究的不断深入，对于某些自身免疫性疾病来说，如SLE、SSc等会呈现明显的家庭聚集性。Rajpreet K[3]等在2010年的一项针对4612例SSc病例一级亲属(FDR)的回顾性研究中发现，SSc病例一级亲属的ANA阳性率高于对照人群（分别为14.2% 和10.6%），证明SSc病例的一级亲属发生SLE的风险显著高于对照人群。同样Donato Alarco´n-Segovia等[4]针对拉丁美洲人群SLE 病例亲属的多中心研究也发现，SLE患者的亲属，其SLE发病率高于一般人群。血缘关系越近，SLE的发病率越高，呈现家族聚集性。因此，对于家族中有AID患者的一级亲属，在体检中更应重视进行ANA的定期筛查，以预测疾病的发生并及时进行疾病干预。
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ANA在一般人群的筛查意义
2020年，美国学者Gregg E[5]等报道了一项长达25年，样本数为14211例的一般人群ANA阳性率的横断面研究，发现自1988至2012年，美国一般人群的ANA阳性率依次为：11.0%(1988-1991年)、11.5%(1999-2004年)、15.9%(2011-2012年)，呈现逐年递增的趋势。同时，ANA的阳性比例与性别、年龄相关：女性ANA阳性率整体高于男性；随年龄增长，ANA阳性率逐渐上升（图2）。
图2. 美国人群中ANA的流行情况
在我国，体检人群中自身抗体筛查的临床意义研究也有诸多报道[6-11]（如下表所示）。
总体来看，在体检人群中ANA的阳性检出率大多位于7%~15%这样一个较高水平的区间内，且有逐年上升的趋势，个别地区因受地域影响阳性率会更高。对于ANA的滴度，学者们普遍认为低滴度ANA对一般人群无实际意义，但高滴度ANA需引起注意，通常认为滴度≥3倍cut-off更有临床意义。
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总结
总之，自身免疫性疾病总体发病率目前已经占到世界人口的5%，并被世界卫生组织列为继心脑血管疾病、癌症后威胁人类健康的第三大杀手。由于其具有高致残率、高死亡率、患者比较痛苦且需要承受药物带来的副作用，同时给家庭也带来了沉重的经济负担等特点，使得自身免疫性疾病的早发现、早诊断具有十分重要的意义。自身抗体作为一种理想的标志物，可在AID临床确诊前出现在患者体内，对AID有预警作用。因此，在健康体检中将自身抗体列入体检筛查项目是非常必要和有价值的，特别是免疫功能常规指标，如CRP、ESR等出现异常时，要警惕AID的发生。自身抗体筛查异常者建议临床随诊，风湿免疫科医生需提供相关的随访咨询及健康教育，以便对AID做到早期发现、早期干预、早期治疗。
【参考文献】
[1] Melissa R, Arbuckle, Micah T. McClain，et al. Development of Autoantibodies before the
Clinical Onset of Systemic Lupus Erythematosus. The New England journal of medicine, 2003,349:1526-33.
[2] Catharina Eriksson, Heidi Kokkonen, et al. Autoantibodies predate the onset of systemic
lupus erythematosus in northern Sweden. Arthritis Research & Therapy 2011, 13:R30.
[3]Rajpreet K.，Shervin Assassi，et al. Autoimmune diseases and autoantibodies in the first degreerelatives of patients with systemic sclerosis. Journal of autoimmunity. 2010 August ; 35(1): 52–57.
[4] Donato Alarcco ́n--Segovia, et al. Familial Aggregation of Systemic Lupus Erythematosus, Rheumatoid Arthritis, and Other Autoimmune Diseases in1,177 Lupus Patients From the GLADEL Cohort. ARTHRITIS & RHEUMATISM. 2005 Apr;52(4):1138-47.
[5] Gregg E，et al. Increasing Prevalence of Antinuclear Antibodies in the United States. Arthritis Rheumatol. 2020 June ; 72(6): 1026–1035.
[6] 胡朝军, 陈华, 王立等. 体检人群中自身抗体筛查的临床意义[J]. 中华检验医学杂志, 2014, 37（11）：847-850.
[7] 李晞, 郑乐婷等. 健康体检者筛查自身抗体的临床意义[J]. 广东医学, 2019, 40(1):109-111,115.
[8] 李艳等. 体检人群抗核抗体筛查的临床意义探讨[J]. 西南国防医药, 2019, 29(11):1133-1135.
[9] 郑佳等. 体检人群自身抗体检测结果分析及意义[J]. 国际检验医学杂志, 2019, 40(19):2412-2415.
[10] Li X, Liu X, Cui J, et al. Epidemiological survey of antinuclear antibodies in healthy population and analysis of clinical characteristics of positive population. J Clin Lab Anal. 2019;33:e22965.
[11] 鹿润霞. 山西省大同市体检人群中抗核抗体筛查的临床意义[J].实用医学杂志，2020,27(7):874-876.