治疗银屑病和银屑病关节炎药物阿普斯特（Apremilast）的合成工艺解析

银屑病和银屑病关节炎是免疫介导的慢性炎症性疾病，在全球范围内已影响了近3800万人的生活。2014 年，Celgene公司开发一种用于治疗患有不同类型银屑病患者的药物，即(S)-Apremilast。在本篇综述中，分别介绍了(S)-Apremilast的三种不同合成策略。文章链接DOI：10.1021/acs.oprd.1c00107

导言：

银屑病是一种慢性免疫介导的疾病，主要影响皮肤和关节。在世界范围内，约20-30%的人患有银屑病。银屑病关节炎（PsA）也是一种免疫介导的慢性疾病，其特征是关节疼痛、肿胀和压痛，影响全球近3800万人。银屑病是一种自身免疫性疾病，其中快速的皮肤细胞繁殖导致皮肤破皮，红色和鳞状斑块。它没有传染性。它最常出现在肘部、膝盖和头皮上的皮肤，也它可以出现在身体的任何部位。Apremilast一种首创的、口服类的选择性磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂。2014年底和2015年初，Apremilast分别获美国FDA和欧洲监管机构批准用于活动性银屑病关节炎（PSA）和中度至重度斑块型银屑病（Plaque psoriasis）的治疗。在过去的二十年中，对于(S)-Apremilast的合成主要涉及拆分法、不对称方法和手性助剂法。本文将对这三种策略进行不同的评价与对比。

美国Celgene公司首次报道了消旋Apremilast的合成路线（Scheme 1）。以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛（2）为初始底物，通过两步操作可合成外消旋胺化物4。外消旋胺化物4与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐（5）在乙酸中回流进行缩合，可获得Apremilast。

一、拆分策略

1.使用N-乙酰基-亮氨酸（6）对非对映异构体混合物4进行拆分（Scheme 2）。使用N-乙酰基-L-亮氨酸（6）在甲醇中对外消旋胺4进行拆分，获得手性胺7。3-硝基邻苯二甲酸（8）经还原和乙酰化得到3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐（5）。最后，化合物5和7在乙酸中缩合即可获得Apremilast。这种方法的缺点是在手性拆分步骤中会形成50%不需要的异构体。

2.通过择L-苯丙氨酸对甲苯磺酰胺和二-对甲苯酰-L-酒石酸为手性拆分剂拆分（Scheme 3）。选择L-苯丙氨酸对甲苯磺酰胺和二-对甲苯酰-L-酒石酸为手性拆分剂，在甲醇回流温度下拆分外消旋胺4，得到手性酒石酸盐（10）和手性氨酸对甲苯磺酰胺盐（11）。然后将11与3-乙酰氨基邻苯二甲酸（5）在甲苯中回流缩合，生成粗品Apremilast。粗品可在二元混合溶剂（丙酮/乙醇，1:3 w/v）中通过重结晶法纯化。

3.酶法拆分（Scheme 4）。通过使用Novozymes-435，外消旋胺4与碳酸二甲酯12和甲基甲氧基乙酸酯（13）反应，分别获得N-酰基衍生物17A和15。然后在碱性介质中对N-酰基衍生物15和17A进行脱保护，获得17。中间体17与3-乙酰氨基邻苯二甲酸（5）在乙酸中回流反应，得到Apremilast。

4.酶还原获得关键的手性中间体（Scheme 5）。1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙酮（16）在乙腈中使用NCS和对p-TsOH进行氯化获得化合物18。在含有酿酒酵母菌种的面包酵母的水或在葡萄糖溶液中，化合物18被还原形成化合物19，再与甲磺酰氯反应获得对映体纯的中间体21。或者，化合物18可以首先在乙醇中用MeSO₂Na转化为化合物20，再在含有酿酒酵母菌种的面包酵母的水或在葡萄糖溶液中进行还原，获得对映体纯的中间体21。最后，按照上述的方法进行Apremilast的合成。

二、不对称策略

1.不对称氢化合成手性中间体17（Scheme 6）。以3-乙氧基-4-甲氧基苄腈（23）为底物，与二甲基砜和正丁基锂反应，形成烯胺化合物24。再通过(R,S)-t-Bu-Josiphos配体进行不对称氢化得到手性中间体17，但存在使用昂贵手性铑催化剂和配体的缺点。

2.使用Noyori不对称氢化合成手性中间体17（Scheme 7）。以化合物25为初始底物，使用催化剂DIOP-RuCl₂-MeBIMAH或RuCl(pcymene)[(S,S)-Ts-DPEN]进行还原，得到手性醇26。手性醇26与甲基磺酰氯反应生成化合物27，然后用叠氮化钠处理，得到化合物28。中间体28经还原，可获得关键的手性中间体17。

3.不对称硼化反应（Scheme 8）。以3-乙氧基4-甲氧基苯甲醛（2）为起始原料，在碱存在下与二甲砜反应得到化合物30。然后用B₂pin₂、铜催化剂和手性配体对化合物30进行不对称硼化反应，得到31，并用NaBO₃·4H₂O氧化得到化合物32。然后，化合物32在双分子亲核取代存在下通过Mitsunobu反应与33偶联，得到粗Apremilast。使用制备色谱作为纯化方法，以20%的收率和20%的ee获得纯Apremilast。这种合成的主要缺点是收率非常低，需要在最后一步进行制备色谱纯化。

4.使用有机催化试剂（Scheme 9）。23和DMSO与烷基锂和有机锡催化剂反应，得到手性胺化合物35。手性胺化合物35可进一步氧化为化合物35，得到β-氨基砜手性中间体17。最后，在回流温度下与5缩合，获得Apremilast。

5.使用手性(S)-恶唑硼烷还原（Scheme 10）。以异香草醛（36）为起始底物，与盐酸羟胺反应，生成3-羟基-4-甲氧基苄腈（37）。用溴乙烷进行烷基化，获得化合物23。23在丁基锂作用下与二甲砜反应得到化合物25。化合物25被手性催化剂进一步还原，得到手性醇26。最后，手性醇26与化合物33反应，以70%的产率获得Apremilast。五步反应的总收率达到21%。

6.铑催化氨基砜的对映选择性合成（Scheme 11）。化合物23与二甲砜锂盐的反应合成烯胺底物24，然后再用三氟乙酸酐进行保护，获得化合物39。使用铑催化剂Rh(cod)₂OTf和手性配体(R,R)-Me₂-DuPhos对39进行氢化，得到手性氨基砜17。最后，将化合物5与化合物17反应，即可获得83%收率和99.4%ee的Apremilast。

7.使用手性β-乙酰氨基硫化物进行不对称氢化（Scheme 12）。以化合物40为底物，通过铑催化剂和配体(Sc,Rp)-Duanphos可进行不对称氢化获得化合物41。然后，经氧化获得β-乙酰氨基砜42。在这个过程中，没有对映体过量损失。

8.铑催化剂与手性二烯配体催化体系（Scheme 13）。首选，乙烯基甲基砜（43）与芳基硼酸（44）在铑催化剂[RuCl(C₂H₄)₂]₂和手性二烯配体L1a或L2催化下，分别获得化合物(R)-45或(S)-45。随后，使用乙酸酐进行保护，以94%的产率和97%ee获得Apremilast。此过程中，使用了带有手性二烯配体的铑催化剂，价格昂贵。

三、使用手性助剂策略

1.使用(S)-甲基苄胺作为手性助剂（Scheme 14）。首先，在正丁基锂的存在下生成二甲基砜阴离子再与化合物23反应，在使用HCl水溶液原位水解24生成β-酮砜25。然后中间体25被(S)-甲基苄胺（46）拆分形成手性烯胺中间体47，可进一步与NaBH₄和CH₃COOH反应形成苄基保护的氨基砜（48）。最后，通过Pd-C还原获得氨基砜手性关键中间体17。该方法对于合成Apremilast而言是安全、有效且经济高效的。

2.使用手性助剂(R)-1-(α-氨基苄基)-2-异萘酚（Scheme 15）。化合物2与(R)-1-(α-氨基苄基)-2-异萘酚（49）缩合生成手性化合物50，再与二甲基砜有机锂盐的环加成反应生成化合物51，进行氢化得到中间体17。最后，中间体17和5在乙酸中缩合生成Apremilast，收率为72.5%。

3.使用手性助剂(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺（Scheme 16）。以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯（22）为底物，采用常规碱性催化剂得到25。化合物25在酸性催化剂存在下与手性助剂52反应得到手性化合物53。化合物53在催化剂作用下直接加氢，得到Apremilast手性关键中间体17。最终的Apremilast由17和5在乙酸和高氯酸存在下缩合得到。

4.使用手性助剂(R)-(+)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺（Scheme 17）。以3,4-二甲氧基苯乙酮（54）为底物，经去甲基得到3-羟基-4-甲氧基苯乙酮（55），进一步烷基化形成56，经溴化得到57。中间体57与甲硫醇钠反应，获得化合物58。在异丙醇钛（IV）存在下，使用化合物58和手性助剂(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺（60）可合成化合物62。最后，将化合物62氧化得到17，然后与5在乙酸中缩合即可获得Apremilast。或者化合物62经氧化后，再与化合物5在乙酸溶剂中缩合，也可获得Apremilast。

5.使用Ellman’s手性助剂（Scheme 18）。以3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮（16）为底物，与溴化铜反应得到α-溴-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮（55）。化合物55进一步与甲亚磺酸钠反应得到化合物25。然后，在钛酸四乙酯的存在下，手性助剂(R)-叔丁基亚磺酰胺（60）与化合物25反应获得化合物64。化合物64通过还原反应可合成手性胺中间体17。最后，3-乙酰氨基邻苯二甲酰亚胺（5）和化合物17在乙酸中回流进行缩合，获得88%的收率Apremilast，ee为99%。该方法的主要优点是直接得到光学纯度高、反应条件温和、工艺简单、易于工业化的单一对映体。

总结：本文主要报道了一种用于治疗银屑病和银屑病关节炎药物(S)-Apremilast的合成综述，涉及三种不同合成策略，即拆分策略、不对称策略和使用手性助剂策略。其中，使用手性助剂策略与其他策略相比，具有简单、安全、有效且经济高效等优势。使用手性配体的不对称合成和使用铑催化剂的不对称氢化策略对于宏观合成来说并不优越。此外，化学拆分和化学酶法通常会有50%的损失。