代谢操控着寿命（下）
代谢干预寿命
数种代谢干预措施可延长寿命，包括热量限制（caloric restriction，CR）、选择性限制特定营养素（如蛋氨酸）、体育锻炼及CR模拟剂（CR mimetics，CRM）给药。此外，药物如雷帕霉素类似物（rapalogs）和二甲双胍被提出可用于年龄相关疾病的治疗。有趣的是，其中一些措施展现出了明显的性别差异，其潜在原因仍有待阐明。
热量限制
CR（Caloric Restriction）可定义为卡路里摄入限制，而不引起营养不良。根据目前的研究，这是唯一可在所有物种（从酵母到非人灵长类动物）中延长寿命的干预措施。限制卡路里的摄取可缓解肥胖并发症（包括肌肉内脂肪组织过多和关节超负荷）并带来功能性获益。CR还可减少白色脂肪组织（尤其是内脏脂肪，这些脂肪对健康老龄化有害，因为其具有促炎和致糖尿病活性）和增加代谢灵活度。此外，CR可在人体组织中有效诱导自噬，改善免疫学功能，抑制恶性转化，所以具有多种抗衰老效应。功能正常的自噬反应还改善数种疾病，包括动脉硬化、神经退行性病变、肝脂肪变性及2型糖尿病。
CR引起肝细胞释放激素成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，Fgf21），通过刺激肝脂肪酸氧化和酮生成对饥饿做出适应性反应。在小鼠中，转基因表达Fgf21足以延长寿命。在非肥胖成人中，CR还刺激胰岛素样生长因子结合蛋白1（insulin-like growth factor binding protein 1，IGFBP1）血浆水平升高，因此降低了生物可用的IGF1的浓度。自发CR通过促进血流中皮质醇释放，提高酮体循环浓度，以及直接抑制NLRP3炎性小体来介导抗炎效应。此外，CR激活SIRT3，因此限制了年龄相关组织纤维化（至少在小鼠中如此）。值得注意的是，在一项健康志愿者的临床试验中，仅24小时的饥饿期减少了循环白细胞中NLRP3活化，在重新进食后，NLRP3活化增加，同时SIRT3被抑制。
这些观察结果发现：CR通过一系列细胞和神经内分泌效应延长健康寿命，在啮齿动物中，CR的周期循环（如每隔一天禁食，不会导致体重减轻）足以延长寿命。比如，在小鼠中每天限制进食数小时足以改善健康和延长寿命。在啮齿动物大脑的数个区域中，间隙性禁食和锻炼增加了脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，Bdnf）表达，这可能介导了局部和全身抗衰老效应，因为Bdnf可增强突触可塑性，促进神经发生，增加神经细胞对细胞死亡的抗性，调节食欲，增加外周葡萄糖代谢，以及改善心血管和胃肠系统自主控制。这些有益效应与抗氧化能力、神经营养因子分泌与促炎细胞因子减少有关。有趣的是，大多数神经系统疾病也可通过自噬来缓解。不过尚未研究这一可能性：CR通过自噬来抵消神经退行性变。
蛋白质和氨基酸限制
在50岁～65岁人群中，选择性蛋白质摄取限制导致血清IGF1水平下降，这与癌症和全因死亡率下降有关。值得注意的是，这一循环IGF1下降并不由整体的CR介导。大量小鼠研究证实，用碳水化合物替换蛋白质可支持健康和长寿。在多种模型生物（从酵母到啮齿动物）中，无蛋氨酸的等热量饮食方案可延长寿命。
目前正在尝试建立“禁食模拟膳食（fasting mimicking diet，FMD）”。当FMD（每次4天，每月两次，在间隔时给予标准饮食）定期给予中年小鼠时，FMD可减少内脏脂肪，减低癌症发生率，使免疫系统恢复青春，限制衰老相关皮肤病变和肌肉中自噬缺陷，减缓骨密度降低，以及延长寿命。当给予患者FMD时（每月5天，持续3个月），FMD降低了基线葡萄糖、循环IGF1和C反应蛋白。
热量限制模拟剂
CRMs在耗竭乙酰辅酶A、激活SIRT1和AMPK，以及抑制MTORC1方面与CR类似。
其机制为，直接抑制生成核胞质乙酰辅酶A的酶（如ATP柠檬酸裂合酶）、阻断乙酰基转移酶类，或激活SIRT1，这足以激活AMPK和抑制MTORC1，随后诱导自噬。耗竭乙酰辅酶A延长了酵母细胞（如果自噬机制完备）的生存期。在小鼠中，乙酰辅酶A耗竭药物羟基柠檬酸盐改善了对自噬机制完备的癌症细胞的免疫监视。白藜芦醇（Resveratrol）和SRT1720（另一种SIRT1激活剂）延长了肥胖小鼠的健康寿命和实际寿命。但在哺乳动物中SIRT1激活剂延长寿命的能力是否依赖于自噬仍有待阐明。
亚精胺可延长非哺乳动物模型生物和啮齿动物寿命。在老年啮齿动物中，亚精胺介导多种有益效应，包括降低动脉硬度和改善骨骼肌再生。在小鼠中，口服亚精胺补剂还避免了神经退行性变。
二甲双胍
在大鼠中，二甲双胍激活AMPK，启动了神经内分泌十二指肠通路，最终降低了肝葡萄糖生成。该效应至少部分源于二甲双胍抑制溶质载体家族22 成员1（solute carrier family 22 member 1，SLC22A1；或称为OCT1），因此限制了OCT1依赖性硫胺素摄取。对于埃希氏杆菌属，二甲双胍还影响叶酸和蛋氨酸代谢。因此，二甲双胍在2型糖尿病患者中的积极效应可能与埃希氏菌丰度增加有关，但有待证明。
锻炼
人类身体健康和寿命密切相关，定期锻炼可减少发病和死亡。在正常小鼠中，自发运动不会延长实际寿命，但延长健康寿命。在早衰样PolgD257A/D257A小鼠中，跑步机上强迫耐力运动可改善脑代谢物组退化。研究显示，核胞质乙酰辅酶A池耗竭刺激自噬，锻炼通过诱导自噬改善代谢和对抗高脂饮食诱导的糖尿病。锻炼会减少线粒体蛋白乙酰化，可能通过线粒体自噬促进细胞器质量控制。锻炼还可上调PGC1α，从而抵消了其年龄相关下降。
西方化生活方式——衰老加速器
西方化生活方式的特征包括高卡路里摄入量累积、对健康饮食的疏忽，以及久坐。肥胖是多种衰老相关疾病（包括动脉硬化、癌症和神经退行性疾病）的主要风险因素。2型糖尿病使人易患血管性和非血管性痴呆，甚至个人在短时期内肥胖也会增加糖尿病和心血管疾病的易感性，这提示目前肥胖对社会的实际影响被低估了。
越来越多的证据表明，寿命的遗传易感性与低水平的腹腔脏器脂肪有关。
当前我们对代谢调控的了解仍然处于起步阶段，然而毫无疑问的是，定期锻炼和健康饮食可延缓衰老特征的出现和进展。制定个人饮食建议需要专业知识，参考营养师的个性化建议是有必要的。尽管如此，让嘴里没食物的时候多一点、减少热量和动物蛋白的摄入，以及从不健康饮食习惯转为地中海饮食，结合定期锻炼定会产生巨大的抗衰老效应。
参考文献：Cell 2016;166:802-821