口服胰岛素百年探索，众多医药巨头折戟，天麦生物为何有信心让其梦想成真？
布莱恩·阿瑟在《技术的本质》中写道：技术给我们带来了舒适的生活和无尽的财富，也成就了经济的繁荣。一句话，我们的世界因技术而改变。
这句话对医药行业同样适用：技术带给医药行业无尽的财富，造就了医药行业的高度繁荣。我们看到很多药企仅凭一类技术或产品就获得了巨大的商业成功，比如率先开发出阿达木单抗的艾伯维，其2017年阿达木单抗年销售额达到184.27亿美元，并带来了丰厚的利润。
这类拥有巨大市场空间的“重磅炸弹”药物的成功有多个要素：突破性技术、未被满足的需求、大范围的适用人群或治疗领域、较长的使用周期。20世纪下半叶以来是药物发现的黄金时代。以“重磅炸弹”药物为代表的医药成就挽救了生命、提高了生活质量。与此同时，医药工业欣欣向荣。
口服胰岛素，无疑具有成为“重磅炸弹”药物的潜质：全球患者超过4亿人，仅中国患者就超过1亿人，漫长的治疗期，以及口服胰岛素可能对传统降糖药和胰岛素注射疗法的颠覆式创新。
动脉网采访了合肥天麦生物，这家成立已届十年的中国生物制药公司，决定向口服胰岛素发起冲击，打造新一代的“重磅炸弹”，并为患者带来福音。
天麦生物产业园区（企业供图）
口服胰岛素百年探索
1921年，加拿大人F·G·班廷和C·H·贝斯特首先发现胰岛素。1922年开始用于临床，使过去不治的糖尿病患者得到挽救。时至今日，胰岛素依然是治疗糖尿病不可或缺的药物，对于某些糖尿病患者来说甚至是唯一可以应用的药物。
据国金证券研报，从实际用药角度来说，糖尿病前期以生活方式干预（饮食控制和锻炼）为主，初期用以二甲双胍为代表的口服降糖药控制血糖，当口服降糖药大剂量使用后患者糖化血红蛋白仍超过控制目标（一般要求在≤7%）后，需使用胰岛素治疗。
大概60%需要使用口服降糖药8-10年，之后再注射10年以上的胰岛素。30%左右需要直接注射胰岛素。
胰岛素是糖尿病患者后期用药的最后一道防线，是中后期的必须用药、不可替代。
一旦患者血糖长期控制不佳，很可能会导致严重的并发症：糖尿病视网膜病变将导致患者失明、糖尿病肾病将导致患者慢性肾功能衰竭，糖尿病诊断10年后常伴随明显的临床糖尿病神经病变、心血管疾病也是II型糖尿病患者的常见并发症、严重时糖尿病足将可能导致患者截肢的风险。
胰岛素的发现和应用在为糖尿病患者带来福音的同时，也带来了新的烦恼——长期注射的痛苦，对注射时间的严格要求带来的不方便，使得部分患者对注射胰岛素的依从性不理想。
也正是因为如此，自胰岛素发现以来，科学家们期望以更温和、方便的方式应用胰岛素，包括注射技术和装置的更新，口服、吸入等给药方式等。其中尤以发展口服胰岛素最具吸引力。
1924年，就发表了第一篇关于口服胰岛素的论文，之后数十年，业内持续探索突破胰岛素口服给药的难关，每年发表的论文达数十篇，并有部分进入临床实验阶段。
口服胰岛素的难点在于，胰岛素本身是一种大分子蛋白质，从消化道进入很容易被蛋白水解酶降解；其次，口服胰岛素进入胃肠之后，很难穿透肠道上皮细胞进入血液而被吸收。
这就造成了口服胰岛素的生物利用率极低，通常只有注射方法的几十分之一，成本会非常高昂，给相关药企带来不小的生产压力。
胰岛素巨头诺和诺德，对口服胰岛素的冲击就折戟在技术实现和生产成本上：诺和诺德于2012年宣布将投资近40亿美元研发口服胰岛素，并预计在8-10年内上市。然而仅仅过了4年，诺和诺德就宣布终止口服胰岛素的研究，官方给出的理由是“出于对前期高昂投入商业运作的考虑”。
但业内认为，其终止的原因是口服胰岛素胶囊对胰岛素原料产能有较高要求，产能压力不小，出于成本考虑，终止了该项目。
一笔算得过来的账
除了诺和诺德之外，全球另有两家药企正在开发口服胰岛素——以色列Oramed公司和美国Diasome公司。
Diasome公司的技术路径是利用肝细胞靶向脂质体将胰岛素定向输送到肝脏，通过促进肝脏对葡萄糖的吸收，达到降糖的目的。目前其口服胰岛素产品正在进行三期临床研究。
Oramed公司成立于2006年，并于次年在美国纳斯达克上市（代码：ORMP），其基于蛋白质口服给药技术，研发了两款产品——口服胰岛素（ORMD-0801）和GLP-1类似物（ORMD-0901）。
目前，其口服胰岛素产品临床表现良好，已经完成包括IIb临床研究，正在向FDA申请批准进入临床三期研究。
天麦生物的口服胰岛素梦想，即“借道”Oramed公司。天麦生物成立于2007年，致力于国际先进生物技术的引进与吸收，生物制药产品的开发、生产，以及创新型高科技生物制药开发。
天麦生物创始人高小明是胰岛素行业的“老兵”，有多年的从业经验。他从1995年就开始代理外资药企的胰岛素产品，并主导进行过胰岛素产品在国内的申报注册、上市推广等过程。“对胰岛素产业和糖尿病患者怀着赤诚之心。”
自2010年开始，天麦生物与以色列技术团队进行合作，引进胰岛素种子和生产工艺，建立了自己的胰岛素研发中心，并按照cGMP的要求设计、建造了原料药工厂和制剂工厂，成功开发基因重组人胰岛素原料药和制剂产品。
2015年，天麦生物旗下子公司合肥天汇公司战略投资Oramed公司，并达成口服胰岛素产品线的合作。
合作的主要内容是，构建蛋白质口服给药技术研发平台，并在此基础上，研发口服胰岛素、口服GLP-1类似物、胰岛素和GLP-1类似物联合制剂等一系列口服生物药物。以建立集新药研发、项目孵化、规模化生产、技术与融资服务为一体的产业发展平台。
天麦生物与Oramed公司合作概览
巨头折戟，为何天麦生物敢于投资引进口服胰岛素技术并期望实现商业化？天麦生物负责人向动脉网表示，口服胰岛素的难并不是完全难在技术实现上，从技术实现的角度说，口服胰岛素“是一个好产品”。
技术上突破之后，还要考虑前端的胰岛素原料供应以及后端的商业落地等。天麦生物有自己胰岛素原料生产基地，能够保证胰岛素原料的充足供应；同时，经过技术优化之后的口服胰岛素产品临床表现良好，生物利用率已经有了突破，个体吸收情况也较为乐观，“给出了有统计学意义的信心”。
综合而言，成熟的技术、产业链布局模式、良好的临床表现，让天麦生物对口服胰岛素项目有乐观预期。从投资者角度看，考虑到商业化之后巨大的市场空间，投资口服胰岛素也是“一笔算得过来的账”。
跟随者、竞争者、引领者
口服胰岛素是天麦生物对未来的“押注”，在当下，其亦在积极布局二、三代胰岛素产品线及糖尿病慢病管理业务，打造“以患者为中心的糖尿病全产业链发展模式”。
天麦生物告诉动脉网记者，其在胰岛素产品线方面，有7大产品、27个品规，包括重组人胰岛素、重组甘精胰岛素、长效GLP-1类似物、口服胰岛素胶囊等，是国内继通化东宝、甘李药业之后第三家布局胰岛素全产品线的生物制药企业。
产能方面，一期可年产1200万支胰岛素注射液，二期产能可达6000万支。其中，重组人胰岛素注射液（商品名天麦霖）已获CFDA生产批件，将于今年7月中下旬上市。口服胰岛素胶囊已进入国际多中心临床研究阶段，并已经看到上市的曙光。
天麦生物胰岛素产品线（企业供图）
“天麦生物对自身胰岛素产品线的定位是，在二代胰岛素方面我们是跟随者；三代胰岛素方面我们是竞争者；在口服胰岛素方面我们是引领者。”天麦生物表示。
同时，天麦生物还布局有胰岛素注射相关器械、糖尿病诊所、药店、线上健康服务平台、糖尿病大数据平台等，拟打造糖尿病管理整合平台。
天麦旗下宜糖诊所（企业供图）
从市场空间看，糖尿病治疗及管理是一个巨大的市场，据IMS数据库统计，2015年全球糖尿病市场规模约600亿美元，同比增长9%。
糖尿病药物大致包括注射用胰岛素、双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、格列奈类、中成药和以DPP-4抑制剂、GLP-1、SGLT2等为代表的新型作用靶点的药物等。
全球胰岛素市场保持了8%左右的年复合增速，在糖尿病用药中占据50%以上比例。全球胰岛素在糖尿病用药中占比60%；根据国内样本医院数据，胰岛素在国内糖尿病用药中的占比为40%，考虑到样本医院集中在大中城市的三甲医院，而中国基层胰岛素用量更低，因而国内实际糖尿病用药比例远低于40%。
据国金证券研报，随着人口老龄化的加剧和疾病谱的迁移，未来国内胰岛素用药比例至少会达到全球目前的用药比例，市场增长空间巨大。
从进入机会看，胰岛素生产壁垒极高。生物药的大规模发酵对菌种/细胞、生产设施、生产条件、提取、纯化工艺等有严格的要求，因此壁垒远远高于化学仿制药。
而口服胰岛素以其革新性给药方式，能够解决市场痛点，满足未被满足的需求，一旦成功上市，可能成为新的“重磅炸弹”。
技术引进、商业化落地、全产业链发展，天麦生物走出了一条生物医药“弯道超车”的创新路径。在国家鼓励药品医疗器械创新发展大背景下，在满足患者临床用药需求下，天麦生物及其胰岛素产品线或成为中国医药创新的一张名片。
参考文献：
20160828-东吴证券-医药行业：糖尿病行业专题报告之：市场潜力巨大，胰岛素为刚需
20170703-国信证券-医药行业专题研究：胰岛素：生死时速下的杀手锏
文|高康平
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