哪些肿瘤需检测MSI？这6类患者必须检测！

微卫星不稳定（MSI）是指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的MS序列长度改变的现象，常由错配修复（MMR）功能缺陷引起。MSI现象于1993年被Jacobs等人在结直肠癌中首次发现，与癌症发生有关，可用于癌症检测。

由于微卫星数量庞大且遍布整个基因组，因此位于多个基因上的微卫星不稳定将会导致与肿瘤相关的多个信号通路中的多个基因功能异常，进而导致 MSI-H 肿瘤的发生发展。

什么是 MSI-H 肿瘤 ？

MSI-H 肿瘤是指一类具有微卫星高度不稳定（MSI-H）表型的肿瘤，发生于多个部位，最常见的发生部位为结直肠、子宫内膜、胃、小肠，同时也发生于其他部位。

中国MSI-H肿瘤疾病负荷每年高达近30万例，与每年新发乳腺癌病例数相当，且远远超过前列腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。MSI-H肿瘤的分子病因导致其对免疫治疗敏感性强，同时 MSI-H肿瘤具有独特的临床/分子病理特征。

为什么会发生 MSI？

MSI 的发生与错配修复系统（MMR）功能异常密切相关。正常细胞中，MMR 系统蛋白能够识别和修复这些错误，该系统包括主要的4个蛋白 MLH1、MSH2、 MSH6 及 PMS2。而肿瘤细胞中，MMR 蛋白功能异常，无法修复 DNA 复制过程中发生的错误，最终造成 MSI 的现象。

在免疫组化 MMR 蛋白检测中，若 4 个 MMR 蛋白均表达，则为 pMMR，相当于 MSI-L/MSS 型，若任一蛋白缺失，则为 dMMR 型，相当于 MSI-H 型。

MSI 检测的 4 大临床意义

1

辅助诊断林奇综合征

林奇综合征曾被称作遗传性非息肉病性结直肠癌（Hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC)，这是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，患者罹患结直肠癌或其他多个部位（包括子宫内膜、卵巢、胃、小肠、肝胆、上尿道、脑和皮肤等）的恶性肿瘤风险显著升高。

林奇综合征约占所有结直肠癌患者的2%-4%，是最常见的遗传性结直肠癌综合征。

林奇综合征的主要致病因素是MMR基因（MLH1、 MSH2、MSH6 或 PMS2 基因）的致病性胚系突变或 EPCAM 基因缺失导致 MSH2 基因沉默。因此，MMR/MSI的检测可以作为林奇综合征的初筛手段。

对于经初筛确定的dMMR/MSI-H的患者，再考虑林奇综合征相关基因的胚系突变检测，以明确诊断。

2

判断预后

结直肠癌

2000 年，在一项使用2B3D NCI Panel诊断方法对607 例结直肠癌患者进行预后分析中，发现I~IV期的MSI-H结直肠癌患者比MSS结直肠癌患者均有显著的生存优势 (HR = 0.42, 95%CI：0.27-0.67, P<0.001)，且 MSI-H 患者具有较低的区域淋巴结转移率 (HR = 0.33, 95%CI：0.21-0.53，P<0.001) 和远处器官转移率（HR = 0.49，95%CI：0.27-0.89，P<0.02），该研究首次提示MSI-H是结直肠癌的独立预后判断指标。

一项纳入32个研究共7642例患者的Meta分析显示，相较于 MSS，MSI-H是预后良好的独立预测指标，HR = 0.65（95%CI：0.5-0.71）。因此，dMMR/MSI-H表型的结直肠癌虽然往往分化较差，但通常预后较好，目前公认dMMR/MSI-H是II期结直肠癌独立良好预后因子。

在II期结直肠癌患者中，高危因素包括T4、组织学分化差 (3/4 级，不包括MSI-H者)、脉管浸润、神经浸润、 术前肠梗阻或肿瘤部位穿孔、切缘阳性或情况不明、切缘安全距离不足、送检淋巴结不足12枚，而dMMR/MSI-H被认为是低危因素。

胃癌

近期，一些研究表示，具有MSI-H表型的胃癌患者预后较好，也无法从辅助化疗中获益。在一项Meta分析中显示，MSI-H的胃癌患者预后较好，且淋巴结转移少，肿瘤浸润浅，（HR = 0.63，95%CI：0.52-0.77）。

基于此，《胃癌 CSCO 诊疗指南》（2019 版）中推荐 MSI/MMR 检测用于判断预后。

3

预测辅助化疗疗效

结直肠癌

在一项回顾性研究中长期随访了II/III期结直肠癌，并首次提出MSI可能是辅助化疗的疗效预测指标，且MSI-H结直肠癌不能从5-FU化疗中获益。

在另外一项研究中也得出了相似的结论，dMMR/MSI-H结直肠癌患者不能从5-FU辅助化疗中获益，尤其在II期结直肠癌中，反而生存期缩短（HR = 2.3, 95%CI:0.84-6.24）。这些研究数据表明，II期的dMMR/MSI-H型的结直肠癌患者不仅无法从5-FU单药辅助化疗中得到生存获益，反而是不利的。

目前，国外的NCCN指南和国内的CSCO指南均指出，II期的dMMR/MSI-H型的结直肠癌患者预后较好，不建议使用氟尿嘧啶类单药辅助治疗。

胃癌

在胃癌中，MSI-H也能够预测辅助化疗疗效。MAGIC研究结果显示，仅接受手术治疗的患者中，dMMR/MSI-H患者的OS未达到，而pMMR/MSI-L/MSS患者的OS为20.5 个月（P值=0.09），接受手术和化疗的患者中，dMMR/MSI-H患者的OS为9.6个月，pMMR/MSI-L/MSS患者的OS为19.5个月（P 值 = 0.03）。

综上，dMMR/MSI-H给仅手术治疗的患者带来阳性预测结果，而接受化疗的患者与阴性预测作用相关，因此，可手术的 dMMR/MSI-H患者不能从围手术期化疗中获益。

4

指导免疫治疗疗效

2015 年，某研究首次报道了dMMR/MSI-H型的结直肠癌患者能够从帕博利珠单抗的治疗中获益，同时，发现dMMR/MSI-H型的其他癌种患者也能够从中获益。后续在更大样本量的研究中，帕博利珠单抗在12个癌种的dMMR/MSI-H患者中的疗效得到再次证实。

这些研究表明，dMMR/MSI-H患者能够从免疫检查点抑制剂中获益，且不限癌种。

基于此，美国FDA 于2017年批准了帕博利珠单抗用于治疗dMMR/MSI-H 型不可切除或转移性经治的实体瘤患者。紧接着，FDA 批准纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗用于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现进展的 dMMR或MSI-H的转移性结直肠癌患者。

由此，MSI 成为了所有实体瘤中免疫治疗疗效的预测因子，可见 MSI 的检测将在整个肿瘤领域越来越重要。

哪些患者应检测 MSI？

所有确诊的结直肠癌患者；

所有确诊的子宫内膜癌患者；

所有确诊的胃癌患者；

所有确诊的小肠腺癌患者；

所有需进行 Lynch 综合征筛查的肿瘤患者；

寻求免疫治疗的所有实体瘤患者。

对免疫疗法指导性意义

MSI—H：高，对免疫疗法更加敏感，更能从免疫治疗药物获益；

MSI—L：低，对免疫疗法不敏感，不太可能获益；

MSS：稳定，对免疫疗法不敏感， 不太可能获益。

目前研究发现，这项指标似乎更适用于消化道恶性肿瘤对PD-1抗体疗效的评估。

项目名称：MSI

样本类型：白片（5-8um，8-10片）+5mIEDTA抗凝血

运输条件及时效：低温（2-6℃），72小时

报告周期：5个工作日