BRAF靶点靶向药物维罗非尼临床数据及不良反应

笑对人生  照亮黑暗

2011年8月,美国FDA批准维罗非尼用于治疗BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者(不用于治疗野生型BRAF黑色素瘤患者)。

2017年3月,维罗非尼在中国上市,用于治疗BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者。

2017年11月,美国FDA批准维罗非尼用于治疗罹患罕见非朗格汉斯细胞组织细胞增生症(亦称脂质肉芽肿病,ECD)的成人患者,这也是首个经FDA批准的针对ECD的疗法。

商品名:Zelboraf(佐博伏)

通用名:vemurafenib【维(威)罗非尼/维莫非尼】

厂家:罗氏

规格:240mg*56片

推荐剂量:每日两次,960mg每次,间隔12小时,随餐或空腹服用。

1

未经治疗的黑色素瘤

临床数据

Trial 1是一项国际性的、开放标签的随机对照试验,试验对象是675名未经治疗的BRAF V600E突变阳性不能切除或转移性黑色素瘤患者,患者随机分组,一组每次口服维罗非尼960 mg,每日2次(n=337),另一组每3周的第1天静脉注射达卡巴嗪1000 mg/m2 (n=338)。

患者按发病阶段、乳酸脱氢酶(LDH)、ECOG表现状态和地理区域随机分层。治疗持续到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应,和/或患者同意退出。

本试验的主要疗效评价指标为总生存期(OS)和研究人员评估的无进展生存(PFS)。其他疗效指标为客观反应率(ORR)。

患者的人群特征为:男性居多(56%),白人居多(99%),中位年龄54岁(24%为65岁以上),ECOG评分均为0或1,以转移性疾病为主(95%)。

试验结果表明,两组患者(维罗非尼 VS 化疗组)的中位OS为13.6个月 VS 10.3个月,中位PFS为5.3个月 VS 1.6个月。

不良反应

维罗非尼组最常见的不良反应有:关节痛(53%)、脱发(45%)、疲劳(38%)、皮疹(37%)、恶心(35%)、光敏反应(33%)、腹泻(28%)、皮肤角化病(24%)、皮肤鳞状细胞癌(24%)、皮肤瘙痒(23%)、头痛(23%)、皮肤乳头状瘤(21%)、皮肤干燥(19%)、发热(19%)、肢体疼痛(18%)、呕吐(18%)、食欲下降(18%)、周围水肿(17%)……

维罗非尼组最常见的3~4级不良反应有:皮肤鳞状细胞癌(22%)、皮疹(8%)、关节痛(4%)、光敏反应(3%)、γ-谷氨酰转移酶增加(3%)、斑状丘疹(2%)、疲劳(2%)、恶心(2%)、皮肤瘙痒(1%)、皮肤角化病(1%)、呕吐(1%)……

维罗非尼组最常见的3~4级实验室异常数据有:GGT升高(11.5%)、碱性磷酸酶升高(2.9%)、ALT升高(2.8%)、胆红素升高(1.9%)、AST升高(0.9%)。

2

经过治疗的黑色素瘤患者

临床数据

Trial 2是一项单臂、多中心、多国试验,试验对象是132例BRAF V600E突变阳性转移性黑色素瘤患者且曾接受过至少一次全身治疗。患者每次口服维罗非尼960mg,每日两次。

患者的人群特征为:平均年龄为52岁,19%的患者年龄大于65岁。大部分患者为男性(61%)和白人(99%)。49%的患者先前接受过两次治疗。平均随访时间为6.87个月。

本次试验主要观察指标为客观反应率(ORR)和持续反应时间(DOR)。

试验结果表明,患者的ORR为52%,CR为2.3%,PR为50%,平均反应时间为1.4个月,75%的反应发生在治疗的1.6个月,中位DOR为6.5个月。

不良反应

维罗非尼最常见的不良反应有:关节痛(67%)、疲劳(54%)、皮疹(52%)、光敏反应(49%)、恶心(37%)、脱发(36%)、皮肤瘙痒(30%)、皮肤乳头状瘤(30%)、腹泻(29%)、皮肤角化病(28%)、头痛(27%)、呕吐(26%)、肌痛(24%)、皮肤鳞状细胞癌(24%)、周围水肿(23%)、斑状丘疹(21%)、食欲下降(21%)……

维罗非尼最常见的3~4级不良反应有:皮肤鳞状细胞癌(24%)、关节痛(8%)、皮疹(7%)、斑状丘疹(6%)、γ-谷氨酰转移酶增加(6%)、疲劳(4%)、光敏反应(3%)、皮肤瘙痒(2%)、发热(2%)、恶心(2%)、呕吐(2%)……

3

BRAF V600E突变阳性黑素瘤伴脑转移患者

临床数据

Trial 3是一项开放标签、多中心、单臂、双队列试验。患者被要求至少有一个可测量的0.5cm或以上的脑损伤,磁共振造影增强且之前没有接受过BRAF或MEK抑制剂治疗。所有患者每次口服960mg维罗非尼,每日两次,直到病情恶化或出现不可耐受的毒性反应。

A组患者既往未接受过局部脑转移治疗。B组患者至少接受过一次局部治疗(手术切除、全脑放疗或立体定向放疗),治疗后出现中枢神经系统病变。对患者进行随访,直至死亡、疾病进展、停药或治疗长达24个月。

本次试验主要的疗效观察指标是总体反应率(ORR),次要疗效观察指标为持续反应时间(DOR)。

共146例患者(A组90人;B组56人)入选。 A组患者中位年龄56岁,62%为男性,47%基线ECOG评分为0,57%的患者在基线时LDH(乳酸脱氢酶)值升高,20%的患者接受过一种或多种系统性方案治疗转移性疾病。

在B组中,患者的中位年龄为53岁,61%为男性,38%的患者基线ECOG评分为0,55%的患者在基线时LDH值升高,39%的患者接受过一种或多种系统性方案治疗转移性疾病。所有参与Trial 3的患者,其种族均为白人。

试验结果表明,两组患者(A组 VS B组)的最佳ORR为18% VS 18%,CR为2% VS 0%,PR为16% VS 18%,中位DOR为4.6个月 VS 6.6个月。

不可切除或转移性黑色素瘤患者在2期和3期研究中使用维罗非尼治疗出现的<10%的不良反应包括:

皮肤病变:掌跖红斑感觉异常综合征、毛发角化病、脂膜炎、结节性红斑、史蒂芬强森症候群、中毒性表皮坏死松解症

肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节炎、杜普伊特伦挛缩

神经系统疾病:周围神经病变、第七神经麻痹

良性、恶性及未指明的肿瘤(包括囊肿及息肉):基底细胞癌、口咽鳞状细胞癌

感染:毛囊炎

眼睛疾病:视网膜静脉阻塞

血管疾病:血管炎

心脏疾病:房颤

4

非朗格汉斯细胞组织细胞增生症(ECD)

临床数据

对≥16岁的非黑色素瘤BRAF V600突变阳性患者进行了开放标签、多中心、单臂、多队列研究(Trial 4)。该试验入选22例ECD患者。15例患者(68.2%)曾接受过全身治疗。中位年龄为58.5岁,55%的患者是男性。

22名患者均接受了每次960mg的起始剂量,每日两次。8例患者每次剂量降至720mg。在剩下的14名患者中,每次剂量最终降至480mg。将剂量减至720mg后,治疗的中位时间为77天(范围为4至1325天),而将剂量减至480mg后,治疗的中位时间为236天(范围为21至924天)。

本次试验主要观察指标为客观反应率(ORR)。

试验结果表明,患者的ORR为54.5%,CR为4.5%,PR为50%。

不良反应

维罗非尼最常见的不良反应有:关节痛(82%)、斑状丘疹(59%)、脱发(55%)、疲劳(55%)、皮肤乳头状瘤(55%)、心电图QT间期延长(55%)、皮肤角化病(50%)、腹泻(50%)、皮肤干燥(45%)、光敏反应(41%)、掌跖红斑感觉异常综合征(41%)、脂溢性角化病(41%)、皮肤瘙痒(36%)、伴发周围神经病变(36%)、皮肤鳞状细胞癌(36%)、咳嗽(36%)、高血压(36%)、光化性角化病(32%)、毛发角化病(32%)、恶心(32%)、丘疹性皮疹(23%)、呕吐(23%)、黑素细胞痣(23%)、晒伤(23%)。

维罗非尼最常见的3~4级不良反应有:皮肤鳞状细胞癌(36%)、高血压(23%)、斑状丘疹(18%)、关节痛(14%)、皮肤角化病(5%)、光化性角化病(5%)、疲劳(5%)、心电图QT间期延长(5%).

ECD患者使用维罗非尼治疗出现<20%的不良反应包括:

良性、恶性和未明确的肿瘤(包括囊肿和息肉):角化棘皮瘤

肌肉骨骼和结缔组织疾病:杜普伊特伦挛缩

维罗非尼组最常见的3~4级实验室异常数据有:ALT升高(9.1%)、碱性磷酸酶增加(4.5%)。

5

警告及注意事项

新的原发性恶性肿瘤

BRAF野生型黑色素瘤的肿瘤促进作用

超敏反应

皮肤反应

QT间期延长

肝脏毒性

光敏性

眼科反应

胚胎毒性

辐射致敏和辐射召回

肾衰竭

【重要提示】本公号【全球好药资讯】所有文章信息仅供参考,具体治疗谨遵医嘱

越努力 越幸运

如果你想了解更多全球新药资讯,如果你想加入正能量战友群,请添加暖暖(17858967718);如果你是健健康康的,可以将这篇文章分享出去,让更多无助迷茫的病友,找到可以互助交流的导师和战友!

(0)

相关推荐