疾病控制率75%!KRAS突变型非小细胞肺癌再出新药:RMC-4630

近日,在国际肺癌会议AACR-IASLC上,KRAS难治靶点又报道了新药RMC-4630的临床研究数据,这是继去年AMG510及MRTX849两药问世后,第三个备受瞩目的治疗KRAS突变的药物。

RMC-4630是一种有效的、敏感的、口服SHP2别构抑制剂,对于SHP2依赖型RAS信号突变(如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等)有抑制作用。

SHP2是由PTPN11基因编码的一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶,SHP2作为多种细胞因子、生长因子以及其它胞外刺激因素的胞内响应信号分子,在机体的各种细胞中广泛表达,参与包括细胞增殖、活化、迁移、分化等重要的细胞生命活动。SHP2介导的RAS-MAPK信号激活及其对JAK-STAT信号的负调控作用使得SHP2成为致癌或抑癌信号通路的重要参与者

临床前研究证明SHP2小分子抑制剂对KRAS突变肿瘤如胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌有显著疗效。

研发代号:RMC-4630

靶点:SHP2

厂家:Revolution Medicines

美国首次获批:尚未获批

中国首次获批:尚未获批

临床数据

本次试验为剂量递增Ⅰ期试验。试验共入组63例之前接受过标准治疗的晚期实体瘤患者。所有患者分别接受以下剂量的RMC-4630治疗:

每日一次,每次20mg(12例)

每日一次,每次40mg(13例)

每日一次,每次60mg(18例)

每日一次,每次80mg(6例)

每隔三日(第1天和第4天)一次,每次140mg(8例)

每隔三日(第1天和第4天)一次,每次200mg(6例)

图注:RMC-4630治疗KRAS突变实体瘤Ⅰ期临床患者给药剂量及人群特征

入组患者的人群特征为:中位年龄64岁;男性患者占55.6%;肺癌患者占46%,结肠或直肠癌患者占27%,其他患者占27%;ECOG评分为0(31.7%)或1(68.3%);之前接受过的治疗方案中位数为4。

试验结果表明,肺癌共有18例患者可评估。接受RMC-4630治疗的KRAS突变肺癌患者的疾病控制率(DCR)为67%,KRAS G12C突变肺癌患者的DCR为75%

图注:RMC-4630治疗KRAS突变NSCLCⅠ期临床患者疾病控制率数据

KRAS G12C突变肺癌患者中,一例患者达到PR,一例患者的持续反应时间超过28周;

KRAS G12V突变肺癌患者中,一例患者的持续反应时间超过1年!

图注:RMC-4630治疗KRAS突变NSCLCⅠ期临床患者持续反应时间数据

不良反应

每日给药的患者中,最常见的不良反应有:血小板减少(28.6%)、腹泻(24.5%)、贫血(22.4%)、水肿(18.4%)、天冬氨酸转氨酶升高(16.3%)、疲劳(16.3%)、高血压(14.3%)、恶心(12.2%)、丙氨酸转氨酶升高(10.2%)、口腔干燥(10.2%)、腹胀(2%)、血肌酸磷酸激酶升高(2%)、嗜中性粒细胞计数减少(2%)。

在每日给药的患者中,最常见的3级及以上不良反应有:血小板减少(14.3%)、贫血(12.2%)、高血压(8.2%)、天冬氨酸转氨酶升高(4.1%)、丙氨酸转氨酶升高(4.1%)、腹泻(2%)、水肿(2%)、血肌酸磷酸激酶升高(2%)、嗜中性粒细胞计数减少(2%)。

图注:RMC-4630治疗KRAS突变NSCLCⅠ期临床患者不良反应数据

间隔给药的患者中,最常见的不良反应有:血小板减少(35.7%)、贫血(35.7%)、疲劳(35.7%)、水肿(28.6%)、腹泻(21.4%)、口腔干燥(14.3%)、腹胀(14.3%)、血肌酸磷酸激酶升高(14.3%)、嗜中性粒细胞计数减少(14.3%)、天冬氨酸转氨酶升高(7.1%)、高血压(7.1%)、恶心(7.1%)、丙氨酸转氨酶升高(7.1%)。

在间隔给药的患者中,最常见的3级及以上不良反应有:贫血(14.3%)、疲劳(7.1%)、腹胀(7.1%)。

小结

RMC-4630在KRAS突变的NSCLC患者中表现出合理的耐受性和初步的临床活性,尤其是KRAS G12C突变患者。初步数据表明,间歇给药比每日给药的耐受性有所改善。

RMC-4630作为一种单一的药物,目前正在存在RAS信号通路突变的肿瘤患者中进行试验;RMC-4630与KRAS G12C抑制剂在临床前模型中显示了组合效应,计划进行一项RMC-4630和AMG 510联合应用的临床试验。

对于有其他RAS途径突变的患者和接受KRAS G12C抑制剂后疾病进展的患者,正在进行一项RMC-4630与MEK抑制剂考比替尼联合使用的研究(NCT03989115)。

参考资料:

https://www.revmed.com

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