TP53基因突变的肿瘤

正常细胞的分裂复制，从细胞核染色体开始。过程中出了差错，染色体上的基因突变了，此时，全靠细胞核里的抑癌机制来纠错，或者引导出错的异常细胞凋亡自杀，不至于异常细胞无限发展成肿瘤。

TP53基因，就是染色体上的抑癌基因之一，相当于电脑里杀毒软件，监控其他软件（基因）出错情况。

TP53和P53：基因叫TP53，它转录出来的蛋白叫P53蛋白。

以前只知道，表观遗传药可以逆转或者延长抗血管类靶向药的耐药，比如，帕唑帕尼吃到耐药了，用上表观遗传药，发现帕唑帕尼又重新有效了。

又在小白鼠身上百试百灵地发现：表观遗传药，可以让PD1从无效变有效。

然而，因为表观遗传，掌控着细胞核染色质的开闭性，容易改变基因突变总负荷TMB，后续的影响，难以预测，所以，在实战中，比较谨慎拿它来联合靶向药，或者联合PD1。

中国301医院，拿表观遗传药地西他滨来增敏PD1，广州中肿的内科医生，怂恿患者拿西达苯胺来联合PD1等，也是发现了表观遗传药的上述特点。

但是，出于上面所说的，它让肿瘤的基因突变越来越多，后续难以预知好歹，美国FDA至今不批准表观遗传药联合PD1。

为何会这样？

就是这些药物，HDACi也好，DNMTi也罢， 干扰了细胞核里动态平衡后，不但有机会上调肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白表达，还会抑制肿瘤周围那些妨碍免疫反应的坏细胞，比如MDSC细胞，基质纤维细胞等的活性，但是平衡的打破，让更多基因产生突变，也就是TMB上调了。

一些药物，吃下去，干扰遗传物质转录蛋白质的，长久以后，会有什么影响，无人知道。

尤其是干扰细胞核里 几大平衡的药物，如甲基化平衡  磷酸化平衡 乙酰化平衡等，后遗症越来越多，越来越严重。表观遗传药的使用，新的研究结果，在呼吁：要慎重。

染色质的开放性决定了特定区域积累多少突变。通俗说，就是：用于抑制表观遗传因子的药物可能会改变肿瘤积累的突变模式和数量，因为它们改变了DNA的开放/封闭性，这可能导致对患者的有害效应。

换句话说，别光贪图 表观遗传药，能上调PD-L1表达率，甚至增加TMB基因突变总负荷，而让PD1免疫针起效。但是，这类药物，抗肿瘤初期有益，后期会触发更具侵袭性的肿瘤发生。

并不是说每例病患都会出现这种情况，但是在决定靶向表观遗传因素的药物是否应该用于临床实践前，还需要更深入的探索。

染色质开放导致很大遗传改变，如重复和DNA不同区域丢失等，这种效应，癌细胞在表观遗传因素被抑制之初会被削弱，肿瘤停止生长。

这会让你误认为表观遗传因素是很好的治疗靶点，但是基因组的不稳定性也给肿瘤细胞带来了更多突变，最终使它们发展成高度侵袭性的肿瘤。

可见，表观遗传药，是把双刃剑。增加了基因突变总负荷TMB，并非是好事。TMB高，意味着PD1有效的可能性越高，但同时，又意味着更多的细胞基因突变。

增敏剂的研发应该有个原则：尽量利用肿瘤抗原来增敏PD1，人体在肿瘤抗原刺激下的应激性免疫反应中，PD1趁机发挥作用，这是最佳。那些扰动细胞核里未知后果的增敏剂药物，还是要慎重 慎重 再慎重。

慎重使用，不等于不使用，在研究透彻的前提下，在某些特定的情况和条件下，可使用。

最近在肉瘤中，境外有试验：

当有TP53基因突变（抑癌基因突变，可能意味着肿瘤突变总负荷TMB会越来越高，用不用表观遗传药，都有这后果，不如一试）

TP53突变阳性的肉瘤中，帕唑帕尼，单药使用，耐药时间比TP53阴性的长，这已经知道了。

TP53突变阳性的肉瘤，用帕唑帕尼，联合表观遗传药，比如伏立诺他（vorinostat），有效率大增，肿瘤ORR率对比单用帕唑帕尼的，明显高一个百分比台阶。肠癌中也是如此。

改用帕唑帕尼联合西达苯胺，也得到了同样的结果。

有TP53基因突变，又有体表肿瘤病灶的肉瘤患者，瘤内注射今又生针剂，引入野生的TP53基因到肿瘤内，引发复杂的反应。然后，再注射免疫针PD1单抗，响应率，比单用PD1明显提高。

TP53基因突变，在肉瘤患者中，比例不低。

而伏立诺他，西达苯胺，今又生针等 老药旧针，早已上市多年，价格不高，副作用已经知晓。

这，可能也是肉瘤实战中，一种办法和方向。