遗传性舞蹈病的诊断思路和基因筛查策略 (附3例报告及文献复习)
舞蹈样动作是面部、躯干和四肢肌肉出现的较快速的、不规则的、幅度大小不一的不自主动作, 动作不对称, 无法预测, 具有连续性。相对于帕金森病 (Parkinson’s disease, PD) 为代表的少动强直症状, 舞蹈样动作属于运动过多症状。肢体明显的舞蹈样动作伴面部挤眉弄眼和口舌不自主动作的典型患者很容易辨认, 而轻症患者可仅表现为坐立不安和笨拙。肌力一般无减退, 说话音量和速度不规则, 有些患者会有肌张力障碍或手足徐动。舞蹈样动作在入睡后消失[1]。
文中报道遗传性舞蹈病病例的临床资料, 结合文献复习着重介绍遗传性舞蹈病的诊断思路以及基因筛查步骤, 并且就临床实践中如何应用进行讨论。
病例资料
病例1 患者女性, 48岁。因“记忆力差1年余伴猜疑”至门诊就诊。患者近1年来渐出现记忆力减退, 伴情绪低落, 疑心重, 脾气暴躁, 时常与家属吵架, 症状渐加重。
1.既往史:无特殊。无吸烟或饮酒史。
2.家族史:患者母亲有类似的精神异常, 具体不详。家系图见图1A。
3.查体:神清, 心肺听诊无异常。右手手指见较细小的舞蹈样动作, 余肢体无明显不自主动作。眼球追随不平滑, 各向凝视无眼震, 扫视启动有不可抑制的头部运动, 扫视速度变慢, 程度可。双侧鼻唇沟对称, 咽反射存在,软腭上抬正常, 伸舌居中。颈软。四肢肌力5级, 肌张力正常。四肢反射 (++) , 双侧Hoffman征 (-) , 双侧Babinski征 (-) , Chaddock征 (-) 。双侧指鼻试验 (-) , 行走步基宽, 直线行走略差。四肢痛温觉、震动位置觉无明显异常。
4.辅助检查:简易精神状态检查表 (MMSE) 18分 (文化程度小学) 。头颅MRI提示脑萎缩 (图1B) 。
诊断思路:患者为中年女性, 常染色体显性遗传家族史, 以舞蹈动作、认知功能障碍和精神症状为主, 查体发现扫视启动有不可抑制的头部运动, 扫视速度变慢, 结合头颅MRI上尾状核萎缩考虑亨廷顿病 (Huntington’s disease, HD) 。行HTT基因检测:HTT基因1号外显子CAG重复个数为17/48, 提示异常 (图1C) 。
诊断:HD
病例2 患者女性, 33岁。因“全身不自主动作1年余”至门诊就诊。患者1年前渐出现口面部及四肢不自主动作, 表现为伸舌努嘴做鬼脸, 四肢及躯干舞蹈样动作, 以口面部症状为主。
1.既往史:无特殊。无吸烟或饮酒史。
2.家族史:父母近亲结婚。家系图见图2。
3.查体:神清, 眼球各向运动正常, 眼球追随平滑, 各向凝视无眼震, 扫视启动及范围正常, 扫视速度正常。双侧鼻唇沟对称, 咽反射存在, 软腭上抬正常, 伸舌居中, 舌侧面有溃疡。颈软。四肢肌力5级, 肌张力正常。四肢反射 (++), 双侧Hoffman征 (-) , 双侧Babinski征 (-) 。共济正常,行走时步基不宽。四肢痛温觉、震动位置觉无明显异常。
4.辅助检查:电镜提示典型棘红细胞数量约21%, 棘红细胞增多。头颅MRI:尾状核轻度萎缩。肌电图:轻度慢性神经源性肌电改变, 累及左侧腰5部分支配肌, 根性损害可首先考虑。肌酸激酶796 U·L-1 (升高) 。HTT基因检测未发现异常。
诊断思路:患者舞蹈样动作以口面部为主, 舌部溃疡经久不愈, 近亲结婚家族史, 呈常染色体隐性遗传模式。查体发现眼部体征不明显。考虑常染色体隐性遗传的舞蹈病。患者外周血电镜检查棘红细胞数明显高于3%, 头颅MRI未见异常信号, 首先考虑舞蹈-棘红细胞增多症 (Chorea-acanthocytosis) 。HTT基因检测 () , 故送检舞蹈病相关基因的靶向测序。基因检测:VPS13A p.R1993X纯合致病突变。患者父母进行该位点验证后发现均携带VPS13Ap.R1993X单杂合突变。
诊断:舞蹈-棘红细胞增多症。
病例3 患者男性, 43岁。因“行走不稳4年, 加重伴全身动作增多2年”至门诊就诊。患者于4年前无明显诱因下渐出现行走不稳, 行走左右摇晃, 症状持续性渐加重。2年前患者渐出现全身不自主动作增多, 表现为挤眉弄眼, 躯干及四肢均有阵发性抖动及抽动, 且出现易激惹。自觉记忆无明显下降。无癫发作, 无肢体麻木、无力等症状。就诊时能独立行走, 生活可自理[2]。
1.既往史:无特殊。无吸烟或饮酒史。
2.家族史:患者父亲患类似疾病, 50多岁起病, 69岁去世。一弟弟有“癫”病史, 具体不详, 22岁去世。患者数位堂弟堂妹均有癫、行走不稳、认知下降及易激惹等表现。家系图见图3A, 家系患病成员起病年龄从幼年至中年, 有遗传早现现象 (anticipation) 。
3.体格检查:神清, 口角及四肢见偶发的抽动及抖动, 肢体末端轻度震颤。双侧瞳孔等大等圆, 直径约3 mm, 对光反射 (+) , 眼球各向活动正常。眼球追随不平滑, 各向凝视无眼震, 扫视启动略延迟, 扫视速度及范围正常。双侧鼻唇沟对称, 咽反射存在, 软腭上抬正常, 伸舌居中。颈软。四肢肌力5级, 右上肢肌张力略高, 余肢体肌张力正常。双上肢反射 (++) , 膝反射 (+++) , 踝反射 (++) , 双侧掌颌反射 (+) , 双侧Babinski征 (-) 。双侧指鼻试验 (+) , 左侧更差, 行走步基宽, 直线行走无法完成。四肢痛温觉、震动位置觉无明显异常。
4.辅助检查:简易精神状态检查表 (MMSE) 26分 (文化程度初中) 。进一步用《华山医院神经心理全套量表第七版》进行神经心理测定发现:画钟测验、Rey-o图片模仿评分、符号数字转换测验、连线测验、言语流畅性测验、Boston命名测验成绩差, 提示视空间能力、执行功能及命名能力减退。头颅MRI提示脑萎缩 (图3B) 。
诊断思路:患者为中年男性, 以共济失调、不自主动作、认知功能下降、精神症状为主要表现, 常染色体显性遗传家族史, 家中多人类似症状或有癫。根据患者临床表现, 不以舞蹈样表现为主而以共济失调为突出表现, 因此送检HTT及SCA动态突变检测。基因检测:ATN1基因5号外显子CAG重复个数为9/59, 提示异常。HTT (-) 。
诊断:齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩(dentatorubralpallidoluysian atrophy, DRPLA)
讨论
舞蹈样动作是一种症状的描述, 也可称为舞蹈病, 其病因包括获得性和遗传性两大类 (表1) [3,4]。获得性舞蹈病起病较快、病程短、无家族史, 伴相应疾病的其他表现, 生化检查和头颅影像学检查可有相应异常表现。而遗传性舞蹈病则一般起病隐袭, 病程长, 可伴有家族史。
遗传性舞蹈病的诊疗思路
分类 当临床上考虑患者为遗传性舞蹈病时, 一般根据家族史进行遗传模式的初步分类:常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或伴性遗传。再根据患者的症状体征组合和一些特征性的实验室检测和辅助检查判定属于该遗传模式分类下的哪种疾病[3]。遗传模式及各种疾病的症状体征组合见表2[5]。
表1 舞蹈样动作的常见病因Tab1 Common causes of chorea 下载原表
本研究的3例病例中先证者起病均较隐袭, 病程较长, 既往不伴其他疾病, 有家族史, 因此需要考虑遗传性舞蹈病。病例1先证者为常染色体显性遗传, 主要症状体征组合为舞蹈动作、精神症状和认知功能障碍, 共济失调不明显, 需要考虑为HD或类亨廷顿病。病例2先证者为常染色体隐性遗传, 主要症状体征为以口面部为主的舞蹈动作, 需要考虑常染色体隐性遗传的舞蹈病。病例3先证者为常染色体显性遗传, 主要症状体征组合为共济失调、舞蹈动作、精神症状和认知障碍, 家系中有其他患者伴有癫, 需要考虑HD、类亨廷顿病4型、脊髓小脑性共济失调以及DRPLA。需进一步完善影像学检查、生化检查及一些特殊类型的检查如外周血棘红细胞测定等,以及基因检测进行明确诊断。
各种遗传性舞蹈病的特点
1.HD:HD是累及大脑皮质和基底节区神经元的常染色体显性遗传性疾病。多于中年起病, 男女比例为1:1。起病隐袭, 进行性加重。临床主要表现为舞蹈样动作、智能减退及精神障碍[6]。致病基因为HTT。HTT 1号外显子的三核苷酸 (CAG) n重复数拷贝的不稳定扩增与HD发病相关。正常HTT等位基因包含6~35次CAG重复数拷贝序列, >35次则可能会发病, 其中CAG重复数为35~39次的携带者可表现为不完全外显, 即起病年龄大或者不发病, 而CAG重复数>39次的携带者则为完全外显。HTT突变属于动态突变, CAG重复数在传代过程中会发生变化, 大多情况下为扩增, 少数情况下可缩减。CAG重复扩增数与起病年龄成“反比”关系, 即CAG重复次数越多, 起病年龄越早[19]。因此, 动态突变的家系会出现“遗传早现”现象。
青少年型HD起病年龄为20岁之前, 临床表现不典型, 以僵硬、动作迟缓、肌张力障碍、癫和共济失调等症状为主, 行为认知功能障碍明显, 而舞蹈症状在病程中期出现[20]。青少年型HD以父系遗传常见, 与精子中CAG重复数不稳定易扩增有关。患者的CAG重复扩增数与起病年龄呈负相关, 与病情进展速度呈正相关。此类患者起病年龄可能明显小于上一代, 在上一代未发病时已出现症状, 表现为“散发”, 临床中需注意。
表2 遗传性舞蹈病根据遗传模式的分类及各自的临床特点[6,7,8,9,12,13,14,15,16,17,18]Tab 2
在成人起病HD患者中, 也有以共济失调、肌张力障碍、抽搐或PD样症状等起病[21]。
HD确诊需依靠基因诊断。如无条件进行基因检测, 则根据常染色体显性遗传家族史加上典型的三大主征 (舞蹈样动作、认知功能障碍及精神症状) 拟诊[22,23]。
2.类亨廷顿病-1:类亨廷顿病-1临床上罕见。是朊蛋白基因 (PRNP) 8肽编码区 (51~91号氨基酸) 中一杂合的168 bp或192 bp(8个氨基酸的重复扩增) 的插入引起, 属于遗传性朊蛋白病的一种[7]。主要临床表现与HD类似, 家系中亦可有不典型HD表现或无舞蹈症状的患病成员。起病年龄为20~53岁, 病程8.9~11.4年[24,25]。
3.类亨廷顿病-2:在南非、美国、巴西等国家和地区报道较多, 单倍体研究发现几乎所有的患者祖先均为非洲裔[26]。在南非HD样表现的黑人患者中, 15%为类亨廷顿病-2[8]。临床表现与HD相似 (84%患者可有舞蹈样动作) , 平均起病年龄41岁 (12~66岁) , 病程约20年[26]。该疾病编码亲联蛋白3的JPH3基因上CTGCAG核苷酸重复扩增引起。CTGCAG重复序列数与类亨廷顿病-2起病年龄呈反比。正常人群中, CTGCAG重复数为6~28次, 而在类亨廷顿病-2患者中, 重复数为44~57次, 该重复数在传代中不稳定, 可能扩增。
4.类亨廷顿病-3:类亨廷顿病-3在沙特阿拉伯一近亲结婚家系中被报道。患者起病年龄为3~4岁, 病程最长>20年。临床表现包括舞蹈样动作、肌张力障碍、共济失调、步态不稳、癫和认知功能障碍。头颅MRI发现额叶和双侧尾状核萎缩。HTT阴性。致病基因定位于4p15.3。虽命名为类亨廷顿病-3, 但隐性遗传和起病年龄早, 均不符合类亨廷顿病的特点[27]。
5.类亨廷顿病-4:类亨廷顿病-4即脊髓小脑性共济失调17型 (spinocerebellar ataxia 17, SCA17) 。由TATA box结合蛋白 (TBP) 基因上CAG/CAA重复序列扩增引起。该重复序列数正常为25~40次, 患者为49~66次, 而41~48次携带者的外显率降低。起病年龄为19~48岁, 起病年龄和CAG/CAA重复数呈反比。临床表现较丰富, 以小脑性共济失调表现为主, 而锥体外系表现、锥体束征、癫、痴呆和精神症状也可能突出[9]。
6.DRPLA:DRPLA在日本人群中多见, 中国人群中也有报道[11]。该病由atrophin1(ATN1) 基因上CAG重复序列扩增引起。正常CAG重复序列数为8~25次, 而DRPLA患者为49~88次。传代过程中可出现不稳定扩增, 起病年龄与CAG重复数呈反比。早发型患者临床表现主要是舞蹈样动作、共济失调、肌阵挛癫和认知障碍;而晚发型患者则以较轻的共济失调为主要表现。家系成员间可存在临床异质性[28]。
7.神经系统铁蛋白病 (neuroferritinopathy) :在英国坎伯兰人群中多见, 法国和中国人群中也有报道[29]。编码铁蛋白轻链的FTL基因突变引起该疾病。该病属于脑组织铁沉积性神经变性疾病的一种, 基因突变引起病理性铁沉积及铁蛋白包涵体。舞蹈样动作和肌张力障碍 (口及下颌肌张力障碍突出) 最常见, 还可有PD样表现、言语障碍、痉挛、小脑性共济失调、额叶综合征、痴呆和精神症状[12]。血清铁蛋白可降低, MRI示脑中异常铁沉积, 基底节囊变,双侧苍白球坏死。外显率为100%[30]。目前仅报道了10个致病突变, 集中于4号外显子上[29]。
8.C9orf72突变相关的舞蹈综合征 (C9orf72 expansion related HD phenocopy):C9orf72是FTD和ALS的致病基因[31]。2015年在HTT阴性的HD样表现的患者中也发现了C9orf72动态突变, 占1.95%左右[14]。携带C9orf72突变的患者70%为常染色体显性遗传家族史。患者平均起病年龄为42.7岁 (8~60岁) 。疾病早期精神症状和行为问题较明显。运动障碍也是一重要的临床表现, 包括舞蹈样动作、肌张力障碍、肌阵挛和震颤, 多合并认知功能障碍, 尤其是执行功能障碍[14,32]。C9orf72基因1号内含子区域内GGGGCC重复序列的重复扩增导致疾病发生。目前认为, 重复次数>60次可致病, 最高可达4 000次以上。
9.舞蹈-棘红细胞增多症(chorea-acanthocytosis, Ch Ac) :Ch Ac是神经棘红细胞增多症中一种。中青年起病, 临床表现以舞蹈动作为主, 一些患者也可表现为PD样症状, 肌张力障碍常见, 主要在口面部及舌部, 导致构音障碍和吞咽困难, 引起体重下降。认知功能下降和精神症状也较常见。半数患者伴癫, 也可伴有肌病, 表现为进行性远端肌无力和肌萎缩。平均起病年龄30岁左右。头颅MRI有尾状核萎缩。电镜检查外周血发现棘红细胞增多 (>3%) 。大部分患者血清肌酸激酶升高。还可伴有周围神经病。致病基因VPS13A包含74个外显子, 突变分布较分散, 包括点突变、移码突变、无义突变、剪接突变以及大片段重复缺失[15]。
诊断Ch Ac需要行基因检测, 如无条件行基因检测, 可基于特征性的临床表现、外周血电镜发现棘红细胞 (>3%) 和血脂检测拟诊。男性患者需注意是否为Mc Leod综合征, 后者表型可与ChAc类似 (www.uptodate.com) 。
1 0.泛素激酶相关的神经变性病 (pantothenate kinase-associatedneurodegeneration, PKAN) :PKAN即Hallervorden-Spatz综合征, 是最常见的NBIA[33]。典型的PKAN临床表现主要为锥体外系症状, 包括口面部在内的全身型肌张力障碍, PD样强直, 痴呆导致的行为改变以及视网膜色素变性, 平均起病年龄为3~4岁 (0.5~12岁) , 进展较快。不典型PKAN起病年龄相对晚, 平均起病年龄为13.6岁 (1~28岁) , 进展相对较慢, 以言语障碍为主要表现, 包括重复言语、语言急速和构音障碍, 可有舞蹈样动作。角弓反张是PKAN特征性表现[16]。头颅MRI示检测出铁沉积, 表现为T2加权上苍白球内侧中央高信号, 伴周围低信号 (铁沉积) , 称为“虎眼征”, 是PKAN特征性表现, 在疾病早期就会出现。
11.Mc Leod综合征:是神经棘红细胞增多症中一种, 临床与Ch Ac类似, 有舞蹈样动作、癫、周围神经病和肌病, 也有肝酶和肌酶升高。扩张性心肌病和心律失常是该病特征, 可能导致突然死亡。为X连锁隐性遗传[18]。
基因检测的策略
目前, 二代测序方法无法检测动态突变, 因此基因的动态突变和点突变需要分别检测。遗传性舞蹈病基因筛查策略目前国外推荐按基因突变频率进行筛查, 筛查依次为HTT基因 (HD) 、C9orf72、TBP (SCA17) 。如为阴性, 则根据临床表现进一步筛查ATXN1~3 (SCA1~3) 、PRNP (类亨廷顿病-1) 、JPH3(类亨廷顿病-2) 、ATN1 (DRPLA) 、VPS13A和XK、FTL等[32]。但根据目前实际情况, 按上述顺序检查, 所花费时间长, 且费用较高, 故根据临床实践, 建议可先行HTT基因检测, 如为阴性再根据患者临床特点选择动态突变筛查 (包括C9orf72、SCA1、2、3、17、36和DRPLA等) 或与舞蹈病相关基因的靶向测序 (图4) 。如为隐性遗传疾病, 当筛出2个致病位点时, 需行父母基因检测验证证实, 确定为复合杂合突变后才能定其致病性。
在基因检测发现致病基因后, 可根据基因检测结果补充相应的实验室检测和影像学检查进一步证实基因突变和临床表现的相关性。
本病例1~3的先证者均进行了HD的致病基因HTT检测。病例1先证者HTT基因检测发现异常, 因此诊断为HD。而病例2和病例3的HTT基因检测均为正常, 考虑病例2为常染色体隐性遗传, 因此进行了舞蹈病相关基因的靶向测序。病例3为常染色体显性遗传, 考虑可能的致病基因均为动态突变, 因此进一步送检动态突变相关基因。
总结与展望
本研究通过总结分析3例遗传性舞蹈病病例的临床资料, 介绍了舞蹈病的分类、各种遗传性舞蹈病的临床特点、诊疗思路以及基因筛查的选择方法。由于遗传性舞蹈病为单基因病, 发现相关致病基因的异常基本上能明确诊断。尽管如此, 在基因检测明确致病突变后, 根据基因检测结果补充相应的可能异常的实验室检查和辅助检查仍非常重要, 是架起临床症状体征和异常基因间的桥梁。将来的研究方向在于寻找更多的生物标记物预测疾病的发生时间、发展速度和严重程度。
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文献出处：孙一忞,章悦.遗传性舞蹈病的诊断思路和基因筛查策略(附3例报告及文献复习)[J].中国临床神经科学,2017,25(05):519-527.