多发性脑结核瘤的诊断及治疗(附4例报告)
脑结核瘤是一种临床少见的中枢神经系统结核，可发生于颅内任何部位，单发或多发，以颅内压增高症状为主要表现。临床研究中对多发性脑结核瘤的诊断及治疗情况报道很少。本文通过回顾性分析4例多发性脑结核瘤患者的临床特点并结合文献及研究新进展对本病进行探讨分析。
病例1
男，29岁，因“头痛、发热4 d”入院。
4 d前无明显诱因出现整个头部剧烈胀痛，伴恶心、呕吐、午后低热，无意识丧失、肢体抽搐等。
既往史：2个月前因“左髋关节感染”住院给予引流及抗感染治疗。入院查体：左下肢因疼痛而制动；颈软，无抵抗，右侧Kernig's征阳性。
脑MRI增强扫描如图1A：双侧大脑半球、右侧小脑半球、胼胝体、桥脑多发结节状或小环状异常强化。左髋部CT示：左髋关节炎症，结核待排。胸部CT示：两下肺炎症，胸膜局限性增厚。行腰椎穿刺术，测压力为260 mm H2O，白细胞数60×106/L，淋巴细胞占49%，中性粒占49%；蛋白定性阳性，定量为135 mg/d L(参考值：15~45 mg/d L)，葡萄糖含量为30~40 mg/d L(参考值：50~75 mg/d L)，氯化物含量正常，ADA含量正常，脑脊液病原学化验未见明显异常。血清结核分支杆菌抗体-Ig G弱阳性，结核特异分泌抗原抗体弱阳性。左髋关节病理提示：肉芽肿性炎并较多中性粒细胞浸润，抗酸染色查见1个杆菌阳性，不除外结核。
结核基因检测结果：临界阳性。给予甘露醇、异烟肼、利福霉素、左氧氟沙星静滴及吡嗪酰胺、乙胺丁醇口服治疗1个月后，复查颅脑MRI增强如图1B：未见明显强化影。再次行腰椎穿刺术，测脑脊液压力为195 mm H2O，白细胞数50×106/L，淋巴细胞占67%，中性粒细胞占25%；蛋白定性阳性，定量为87 mg/d L，葡萄糖：40~50 mg/d L，氯化物含量正常，ADA含量正常，脑脊液病原学化验未见明显异常。患者未再出现发热，头痛症状明显好转，症状明显改善出院，出院后继续口服抗结核药物(异烟肼片+利福平胶囊+乙胺丁醇片+吡嗪酰胺片)。
病例2
男，26岁，因“头痛伴发热10余天”入院。
10余天前受凉后顶枕部胀痛，伴发热，体温最高38.5℃，以午后低热为主，伴恶心、呕吐、乏力，无意识障碍、视物不清、抽搐等。既往胸廓发育畸形。
入院查体：体型消瘦，胸廓畸形，左下肺呼吸音低。颈项强直，颏下4指。
胸部CT示胸廓畸形，左肺下叶后基底段可见点片状密度增高影，左侧包裹性胸腔积液。
颅脑MRI平扫及增强结果如图2A、B：双侧小脑半球、右侧丘脑、右侧侧脑室旁、左颞叶深部多发类圆形长T2信号，增强显示类圆形强化。小脑幕及额顶颞枕叶柔脑膜强化。
行腰椎穿刺术，测脑脊液压力为240 mm H2O，白细胞数333×106/L，淋巴细胞占88%，蛋白定性阳性，定量为78.4 mg/d L，氯化物含量106.1 mmol/L(参考值：120~130 mmol/L)，葡萄糖1.84 mmol/L(参考值：2.5~4.4 mmol/L)，ADA含量正常，脑脊液病原学化验未见明显异常。
给予甘露醇、异烟肼、利福霉素、左氧氟沙星静滴及吡嗪酰胺、乙胺丁醇口服治疗1个月余，并联合规律鞘内注射异烟肼、地塞米松。复查头颅MRI平扫如图2C：右侧小脑半球、左侧颞岛叶、右侧丘脑、右侧侧脑室旁可见点片状长T2信号，病灶较前明显缩小。
行腰椎穿刺术测脑脊液压力240 mm H2O，白细胞数54×106/L，淋巴细胞占76%，嗜中性粒细胞13%；蛋白定性阴性，蛋白定量75.5 mg/d L，葡萄糖40~50 mg/d L，氯化物118 mmol/L，ADA含量正常，脑脊液病原学化验未见明显异常。患者症状明显改善出院，院外继续口服异烟肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇治疗。2个月后至我院复诊，腰椎穿刺术测压130mm H2O，白细胞数为32×106/L，细胞学分类正常，蛋白定性阴性，定量64.5mg/d L，葡萄糖及氯化物含量正常。
病例3
女，27岁，因“头痛伴发作性意识丧失4个月”入院。
4个月前人工流产后出现头顶枕部持续性撕裂样疼痛，加重时伴意识不清，使用“甘露醇”后好转，伴乏力、间断午后发热，体温最高38.0℃。继之出现发作性意识丧失，伴双眼上翻、口吐白沫、四肢抽搐等，持续约半小时后好转。
既往史：7个月前行“试管婴儿移植术”，4个月前行“人工流产术”。入院查体：颈项强直，颏下3指。
颅脑MRI平扫回示如图3A：颅内多发片状长T2信号，左侧额叶及右侧基底节区可见“环靶征”；图3B MRI增强显示结节状强化或环形强化，部分病灶周围有水肿带。行腰椎穿刺术，测压力大于400 mm H2O，白细胞数为290×106/L，嗜中性粒细胞占65%，淋巴细胞占27%；蛋白定性阳性，定量为297.5 mg/d L，葡萄糖含量为30~40 mg/d L，氯化物含量为119 mmol/L，ADA含量正常，脑脊液病原学化验未见明显异常。予以甘露醇、异烟肼、利福霉素、左氧氟沙星静滴及吡嗪酰胺、乙胺丁醇、丙戊酸镁缓释片口服1个月后未见明显好转，治疗过程中出现脑疝形成，急诊行“腰大池引流术”，持续引流1周后拔管。后在正规四联抗结核治疗的基础上，联合规律鞘内注射异烟肼+地塞米松+糜蛋白酶，共鞘内注射35次。
复查颅脑MRI平扫+增强如图3C所示：增强呈斑点状、小环形异常强化，病灶较前明显缩小。行腰椎穿刺术，测压力为190 mm H2O，白细胞数为30×106/L，淋巴细胞占79%，嗜中性粒细胞占6%，蛋白定性阳性，定量为99.5 mg/d L，葡萄糖及氯化物含量正常，ADA含量正常，脑脊液病原学化验未见明显异常。患者未再出现癫痫、发热，头痛症状明显减轻，症状明显改善出院，出院后继续口服抗结核药物(异烟肼片+利福平胶囊+乙胺丁醇片+吡嗪酰胺片)。
图1A：颅脑MRI增强所示双侧大脑半球、右侧小脑半球、胼胝体、桥脑多发结节状或小环状异常强化；B为抗结核治疗1个月后复查颅脑MRI增强未见明显强化影
图2A：双侧小脑半球、右侧丘脑、右侧侧脑室旁、左颞叶深部多发类圆形长T2信号，增强显示类圆形强化；B：小脑幕及额顶颞枕叶柔脑膜强化；C：为抗结核治疗1个月余后复查颅脑MRI平扫病灶较前明显缩小
女，27岁，因“头痛伴恶心、呕吐半天”入院。
半天前出现头痛，伴恶心、呕吐、精神错乱，继之出现睡眠增多。
既往史：半年前行“人工试管婴儿植入术”；1月前行“引产术”，术后出现高热，诊断为“间质性肺炎”，已治愈。
入院后神经系统查体未见明显异常。
颅脑MRI检查如图Ⅳa：颅内多发点片状长T2信号，部分病灶呈现“环靶征”。增强可见结节状强化及环形强化。行腰椎穿刺术，测压力为110 mm H20，白细胞数为22×106/L，淋巴细胞占73%，中性粒细胞占11%；蛋白定性阳性，定量为121.2 mg/d L，葡萄糖含量为40~50 mg/d L，氯化物含量正常，CSF结核杆菌抗原PPD阳性细胞率为26%(参考值：<13.5%)，ESAT-6阳性细胞率为25%(参考值：<9.5%)。给予甘露醇、异烟肼、利福霉素、左氧氟沙星静滴及吡嗪酰胺、乙胺丁醇口服治疗1个月后，症状未见缓解。
复查颅脑MRI如图4B：较图4A无明显变化。
联合规律鞘内注射地塞米松、异烟肼及糜蛋白酶2个月后，患者临床症状明显缓解，复查颅脑MRI如图4C：病灶较前明显缩小，病灶数目明显减少。出院后继续口服抗结核药物(异烟肼片+利福平胶囊+乙胺丁醇片+吡嗪酰胺片)。
出院4个月后至我院我复诊，患者症状完全消失，复查颅脑MRI平扫如图4D：未见明显异常。
脑结核瘤占中枢神经系统结核的2%，常伴结核性脑膜炎及颅外结核表现，可单发或多发，一般为多发，可见于脑内任何部位，常位于血运丰富的皮质内或皮质下及脑底部。多发性脑结核瘤多没有特征性的临床症状，临床表现取决于其大小和部位，主要表现为脑膜脑炎和占位影响。本组4例患者均有头痛、呕吐等颅内压力增高症状，3例患者脑膜刺激征阳性，2例患者伴有午后低热，1例伴有癫痫，2例有颅外结核表现。
图3A：正规抗结核治疗后颅脑MRI平扫示：颅内多发片状长T2信号，左侧额叶及右侧基底节区可见“环靶征”；B：增强显示结节状强化或环形强化，部分病灶周围有水肿带；C：为正规四联抗结核治疗的基础上，联合规律鞘内注射后复查颅脑MRI提示颅内点状长T2信号，增强呈斑点状、小环形异常强化，病灶较前明显缩小
图4A：颅脑MRI平扫示颅内多发点片状长T2信号，部分病灶呈现“环靶征”，增强可见结节状强化及环形强化；B：抗结核治疗1月后复查颅脑MRI，未见明显变化；C：联合规律鞘内注射2月后复查颅脑MRI，病灶较前明显缩小，病灶数目明显减少；D：继续口服抗结核药物治疗4月后复查颅脑MRI，未见明显异常
MRI检查是多发性脑结核瘤的重要诊断手段。多数结核瘤在T1WI呈现中央等信号、边缘等信号，T2WI呈现中央低信号、边缘高信号的类圆形病灶。
最典型的表现是“环靶征”，由干酪性物质中央的液化坏死、干酪性物质、外周炎性肉芽组织及结核结节外围被膜组成，病灶由中心向外T2WI信号依次为高信号-低信号-高信号-低信号。MRI增强的表现是由结核性肉芽肿的性质决定的，在慢性肉芽肿性炎阶段，可均匀强化，中央干酪样坏死形成后，可出现环形强化。
典型的多发性脑结核瘤有特征性MRI表现，诊断较容易。本组4例患者MRI均显示多发结核结节。病例3和病例4具有“环靶征”及环形强化等典型脑结核瘤的影像特征。对于不典型的病灶，需要与以下多发性中枢神经系统病变相鉴别：原发性中枢神经系统肿瘤(如多中心的胶质瘤或淋巴瘤)；颅内转移瘤(包括神经母细胞瘤或肉瘤)；嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症；结节病和感染性病变如化脓性脓肿、脑囊虫病、弓形虫病和无痛性真菌感染。需结合临床表现及病史进行综合诊断，必要时行穿刺活检或手术。
常规脑脊液(CSF)化验对多发性脑结核瘤的诊断价值不大，部分脑结核瘤患者早期CSF化验可完全正常，合并结核性脑膜炎者可出现细胞数增多、蛋白升高，葡萄糖及氯化物降低。本组前3例均合并结核性脑膜炎，脑脊液化验结果支持结核感染。THWAITES等研究发现，不伴结核性脑膜炎的脑结核瘤患者，CSF蛋白可升高，但未必都能查到抗酸杆菌。另有研究发现，在不合并结核性脑膜炎及抗酸杆菌涂片、培养阴性的情况下，对CSF进行聚合酶链反应(PCR)检测分枝杆菌DNA是用于快速诊断脑结核瘤的非侵入性前沿技术。与CSF抗酸染色及抗酸杆菌培养相比，PCR有33%~90%的敏感性和88%~100%的特异性。
MRI及CSF检查只能作为辅助诊断手段，本病的确诊依靠病理活检。但由于病理活检为有创检查，一般不作为首选。诊断主要依靠临床经验，临床上一旦疑诊脑结核瘤，应立即给予抗结核治疗。
经验性治疗药物的选择应根据当地的耐药模式、可实施性及药物敏感性。联合治疗通常包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和第四剂，如氨基糖苷类、乙胺丁醇或乙硫异烟胺。此外，联合皮质类固醇治疗[即泼尼松2~4 mg/(kg.d)1个月]被推荐用于合并结核脑膜炎的患者、累及胸膜或心包的儿童患者、严重的粟粒性疾病和支气管疾病患者。重症患者和脑脊液蛋白数较高者可采取鞘注，注入抗结核药物和地塞米松。已有研究发现，鞘内注射可获得较好的疗效。本组前3例患者均合并结核性脑膜炎，治疗过程中均给予泼尼松口服，疗程1个月。病例1和病例2患者经试验性抗结核治疗1个月后均有效。病例2在正规抗结核治疗基础上联合鞘内注射异烟肼、地塞米松，症状及CSF化验指标好转更明显。病例3及病例4经五联抗结核治疗1个月后无效，且病例3治疗过程中出现脑疝形成症状，行“腰大池引流术”对症处理。该2例患者联合规律鞘内注射异烟肼、地塞米松、糜蛋白酶后取得显著疗效。
对于抗结核治疗效果不好的患者可进行手术治疗，不仅可以缓解症状，也可取组织病理检查以明确诊断。
结合文献，我们认为有下列情况者应考虑手术治疗：①颅内压增高症状或重要的神经功能缺损，抗结核药物治疗未能取得效果者或出现颅高压危象危及生命者；②单发或多发体积较大占位效应明显者，且为成熟的结核瘤；③术前不能定性者且有明显占位效应或伴有脑积水者。
综上，我们得出结论：多发性脑结核瘤是一种临床少见的多发性中枢神经系统结核性肉芽肿，诊断需结合临床表现、影像学特点、脑脊液化验及抗结核疗效等综合分析，对临床疑似病例，应积极试验性正规抗结核治疗，必要时手术摘除病灶，联合鞘内注射异烟肼及地塞米松可能取得更好的疗效，但有待进一步研究证实。