基因和病理确诊的脑腱黄瘤病一例

脑腱黄瘤病（cerebrotendinous xanthomatosis，CTX）是由CYP27A1基因突变引起的罕见的常染色体隐性遗传病。CTX发病率低，临床表现多样，易被误诊、漏诊。自1937年VonBogaert等报道首例CTX以来，全球报道的CTX仅数百例，国内报道仅14例。现将我们收治的1例经基因和病理确诊的CTX患者报道如下。

临床资料

患者女性，34岁，以“双下肢无力7年，症状加重伴情绪不稳定3年”于2015 年9月入院。患者于7年前逐渐出现双下肢无力，以远端为著，平地行走时双足蹭地，症状呈缓慢进展。3年前，患者自觉情绪不稳定，易紧张、敏感、多疑，如：在陌生人面前不敢说话，认为死去的堂兄常跟随其后，为领导及朋友倒水后常担心其因喝水死去。近1年来出现双下肢近端无力，下蹲起立动作不能完成。既往11岁时因“双眼白内障”行手术治疗。自幼学习成绩差，否认家族性遗传病史。体检主要阳性体征：高足弓，双侧跟腱及肱三头肌肌腱可触及包块，大小分别为3cm*10cm、1cm*3cm，质韧，活动差，无触痛（图1）；心肺腹体检无异常。近期记忆力及时间定向力稍差，双下肢肌力Ⅳ级，双足背屈、跖屈力弱，跟膝胫试验欠协调。双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射（++），双侧桡骨膜反射（+++），双侧膝腱反射、跟腱反射（++++），踝阵挛、髌阵挛均为阳性，口轮匝肌反射（+），双手罗索里莫手征（+），双下肢巴宾斯基征、查多克征、奥本汉姆征、戈登征、普赛普征均（＋）；余脑神经、肌张力、深浅感觉、脑膜刺激征、自主神经功能均大致正常。辅助检查：头颅MRI检查见双侧脑室旁、双侧小脑齿状核对称性信号异常，怀疑代谢性疾病可能性大（图2）。跟腱MRI检查可见双跟腱明显增粗，呈梭形改变，见大片状T1、T2低信号影堆积，提示黄色瘤形成（图3）。双侧小腿下段后侧跟腱B超结果显示皮下实性包块，未见明显血供。神经电生理结果：（1）双胫、腓运动神经传导速度减慢（左胫神经37m/s，右胫神经35m/s，左腓神经35m/s，左胫神经35m/s），余所检神经未见明显异常；（2）双侧正中、胫神经F波及双侧胫神经H反射未见明显异常；（3）体感诱发电位：双侧胫神经P40波分化不清，双侧正中神经N20波未见异常；（4）肌电图：右侧腓肠肌平均波幅升高，右手第一骨间肌、左侧胸锁乳突肌未见明显异常。MMSE得分26分（正常≥24分，主要缺损项目为时间定向力、近记忆力、语言复述能力）；蒙特利尔认知评估量表得分18分（正常≥26分，其中画钟试验1分，主要缺损项目为：执行力、视空间能力、抽象力、近记忆力、时间定向力）；韦氏成人智能测查：言语22分，操作13分，总量表评分35分，智商41分，结论：智商缺损；韦氏记忆量表测查：量表评分36分，记忆商数22分，结论：记忆商缺损；焦虑抑郁量表：汉密尔顿焦虑量表14分（正常值＞6分），汉密尔顿抑郁量表15分（正常值＞8分）；症状自评量表SCL-90总分162分，阳性项目均分2.6分，阳性项目总分116分，阳性项目数44个，其中A项得分最高，为2.5分。总胆红素47.6μmol/L（正常值3.4-20.5μmol/L）、间接胆红素38.6μmol/L（正常值6.8-12.0μmol/L）、直接胆红素9.0μmol/L（正常值0-6.8μmol/L）；血脂：高密度脂蛋白胆固醇2.13mmol/L（正常值：0.71-1.68mmol/L），甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白水平均处于正常范围。行左侧跟腱包块活体组织检查术， 病理符合黄色瘤（图4）。行CYP27A1基因检测见该基因的第2外显子存在1个纯合错义突变（NM_000784.3:c.379.C＞T；NP_000775.1:p.Arg127Trp），即遗传密码子由CGG变异为TGG，氨基酸残基由精氨酸变异成色氨酸，该位点在美国国立生物技术信息中心数据库中已有报道（rs201114717），且该数据库显示为致病位点（图5）。

讨论

CTX是由编码固醇27-羟化酶的CYP27A1基因突变引起的脂质代谢性疾病。CTX的诊断基于临床表现、生化检查、神经影像和分子遗传学诊断。CTX患者在新生儿期多以胆汁淤积性黄疸和不明原因的顽固腹泻为首发症状，92％的患者在儿童期表现为白内障（早于神经系统症状和肌腱黄瘤），肌腱黄瘤可出现在71％的患者（除了跟腱，还可见于手指、胫骨粗隆和肱三头肌肌腱）当中，神经系统症状出现相对较晚，症状多样，包括：智能损害、痴呆、精神行为异常、锥体束征、共济失调、肌张力障碍等。CTX患者由于固醇27-羟化酶的缺陷致使胆固醇无法转化为胆汁酸和鹅去氧胆酸（chenodeoxy-cholic-caid，CDCA），造成胆固醇及其前体物质在神经系统和非神经系统蓄积。有相关假说认为大量的胆固醇和胆甾烷醇可能造成血脑屏障的破坏，这就可以解释其神经系统的症状机制。患者的头颅MRI多表现为双侧齿状核高密度影、弥漫的大脑和小脑萎缩及白质异常信号。基因诊断是CTX诊断的“金标准”，目前世界范围内已有49个CYP27A1基因突变位点被报道，约50％的突变位于CYP27A1基因的6-8号外显子。此外，还有学者报道CTX可引起周围神经损害，我国的袁云等于2005年报道了1个CTX家系的周围神经损害，并结合文献将CTX周围神经损害分为：轴索性周围神经病、髓鞘性周围神经病及混合性周围神经病。CTX的治疗主要包括低脂饮食和药物治疗。药物包括CDCA和HMG-CoA还原酶抑制剂。CDCA通过负反馈作用于胆汁合成途径，减少胆固醇及其前体物质的产生，HMG-CoA还原酶抑制剂直接代谢胆固醇及其前体物质，减少其蓄积。

我们报道的CTX患者，起病可追溯到儿童期的白内障病史，患者对跟腱增大无法提供具体的出现时间。患者近10年陆续出现运动系统损害、不典型精神症状、双侧锥体束损害、双下肢运动神经损害（脱髓鞘性周围神经病），有典型的肌腱黄瘤体征及头颅影像学资料，最终经病理和基因确诊为CTX。患者在住院期间给予阿托伐他汀钙片及CDCA对症治疗，1周后复查肝功能正常，遂长期服药，定期复查。1年后电话随访，自觉双下肢无力症状较之前改善明显，情绪较之前稳定。患者入院时以运动症状为主诉，起病形式更像周围神经病或肌病，患者反应灵敏，应答基本切题，患者及其家属不认为其存在智能减退及精神障碍，仅智能量表检测发现患者部分认知区域缺损，情绪不稳定也是在反复追问病史中由家属及患者提供，本例患者因痴呆及精神症状不典型，临床更易漏诊、误诊。我们通过多种神经心理量表对患者进行评估，这在以往的病例报道中并未发现。CTX属于可治性疾病，早期药物治疗可以防止疾病进展甚至逆转病程，因此，早期诊断、早期治疗非常必要。我们通过对本例患者的临床资料进行介绍并结合文献回顾，期望对临床医生及时识别CTX提供帮助，从而尽可能在患者的神经系统发生不可逆的损害之前进行积极干预。