原发性醛固酮增多症致高血压脑出血3例诊治分析
1955年，JeromeConn医生首先描述了1例原发性醛固酮增多症(primaryaldosteronism，PA)的患者。该患者为一位34岁的青年女性，临床表现为高血压、低钾血症、血浆肾素活性降低及血浆醛固酮浓度升高，并最终证实责任病灶为1个直径4cm左右的肾上腺腺瘤，手术切除该腺瘤后患者的高血压及低血钾均得到很好的控制。当时，PA还被认为是一种发病率很低的少见病。随着近年来筛查技术以及对该病认识的提高，PA已被作为继发性高血压最主要的原因受到重视及关注。如何早期筛查、确诊及积极治疗，对于患者和临床工作均有重要意义。
1临床资料
病例1：男性，45岁，主因“突发左侧肢体无力27d”于2017年1月11日以“脑出血”入院。既往高血压病史10余年，血压最高200/120mmHg，未规律服药及监测血压。无周期性无力病史。入院时口服氨氯地平片5mg每日1次、厄贝沙坦氢氯噻嗪片1片，每日1次降压治疗，血压控制在140~160/80~100mmHg。否认糖尿病、冠心病、脑血管病史，否认内分泌系统疾病、循环系统疾病及肾病史等。否认家族相关病史及其他遗传病史。否认吸烟饮酒史。入院查体：血压为140/90mmHg。发育正常，全身皮肤无异常。心肺腹查体无异常。神志清楚，言语流利。左侧鼻唇沟浅，伸舌偏左。余颅神经查体无异常。左上肢Brunnstrom分期Ⅲ期，左手Ⅰ期，左下肢Brunnstrom分期Ⅳ期。左侧Babinskin征阳性。感觉检查无异常。Barthel指数：55分。辅助检查：头颅CT示右侧外囊、基底节区脑出血。入院提检血尿便常规无异常。生化全项示血钾2.51mmol/L，余未见明显异常。甲状腺八项等均无异常。入院常规心电图检查示窦性心律，ST-T改变。卧位醛固酮升高(230pg/ml，正常为59~174pg/ml)，立位醛固酮正常。卧立位血管活性三项(血管紧张素Ⅰ、Ⅱ及肾素活性)正常，其中立位肾素为0.34ng/(ml·h)(正常为0.33~5.15ng/(ml·h))，卧位肾素为0.07ng/(ml·h)(正常为0.07~1.15ng/(ml·h))。血浆醛固酮/肾素比值明显升高。双侧肾上腺超声未见异常。双侧肾血管超声未见异常。CT示右侧肾上腺内侧肢可见类圆形低密度结节，CT值约为1HU，直径约为1.3cm，腺瘤可能。肾上腺加强CT示右侧肾上腺内侧肢可见类圆形低密度结节，CT值约为1HU，直径约为1.3cm，增强后CT值约为32HU，考虑腺瘤。
病例2：男性，35岁，主因“突发左侧肢体无力23d”于2017年3月17日以“脑出血”入院。既往发现血压升高1年余，血压最高190/110mmHg，未规律服药及监测血压。无周期性无力病史。入院前曾口服硝苯地平缓释片20mg，每日2次，倍他乐克12.5mg，每日2次，血压控制不佳。否认糖尿病、冠心病、脑血管病史，否认内分泌系统疾病、循环系统疾病及肾病史等。此次发病过程中于外院发现肾功能异常。目前有高血压病史，否认其他家族相关病史及遗传病史。否认吸烟史，有饮啤酒史。入院查体：血压为160/80mmHg。发育正常，全身皮肤无异常。心肺腹查体无异常。神志清楚，言语流利。左侧鼻唇沟浅，伸舌偏左。余颅神经查体无异常。左上肢Brunnstrom分期Ⅰ期，左手Ⅰ期，左下肢Brunnstrom分期Ⅰ期。左侧肢体肌张力不高。左侧Babinskin征阳性。感觉检查无异常。Barthel指数：20分。辅助检查：头颅CT示右侧基底节区脑出血。入院提检血尿便常规无异常。生化全项示血钾4.09mmol/L，在正常范围内。甲状腺八项等无异常。入院常规心电图检查示大致正常心电图。卧位醛固酮升高(222.68pg/ml，正常为59~174pg/ml)，立位醛固酮正常。卧立位血管活性三项结果正常，立位肾素为2.46ng/(ml·h)[正常为0.33~5.15ng/(ml·h)]，卧位为1.08ng/(ml·h)[正常为0.07~1.15ng/(ml·h)]。血浆醛固酮/肾素比值明显升高。CT示左侧肾上腺内侧肢结节样增粗(醛固酮瘤可能性大)。因患者肾功能异常未给予肾上腺加强CT检查。双侧肾血管超声无异常。
病例3：女性，38岁，主因“突发右侧肢体无力1个月”于2017年12月7日以“脑出血”入院。既往高血压病史5年，血压最高210/125mmHg，未规律服药及监测血压。无周期性无力病史。入院前曾口服硝苯地平控释片30mg，每日1次，血管紧张素受体拮抗剂(具体药物及用法不详)，血压控制不佳。否认糖尿病、冠心病、脑血管病史，否认内分泌系统疾病、循环系统疾病及肾病史等。否认家族相关病史及其他遗传病史。否认吸烟饮酒史。入院查体：血压为130/80mmHg。发育正常，全身皮肤无异常。心肺腹查体无异常。神志清楚，言语流利。右侧鼻唇沟浅，伸舌偏右。余颅神经查体无异常。右上肢Brunnstrom分期Ⅳ期，右手Ⅰ期，右下肢Brunnstrom分期Ⅳ期。右侧肢体肌张力升高。右侧Babinskin征阳性。感觉检查无异常。Barthel指数：55分。辅助检查：头颅CT示左侧基底节区脑出血。入院提检血尿便常规无异常。生化全项示血钾3.72mmol/L，在正常范围内。甲状腺八项等无异常。入院常规心电图检查示大致正常心电图。卧位醛固酮升高(250.43pg/ml，正常为59~174pg/ml)，立位醛固酮正常。血管三项结果示：卧位肾素活性升高2.01ng/(ml·h)[正常为0.07~1.15ng/(ml·h)]。卧位血管紧张素Ⅰ、Ⅱ立位均正常。立位血管紧张素Ⅱ141.74ng/ml(正常为15~97ng/ml)、肾素活性升高5.21ng/(ml·h)[正常为0.33~5.15ng/(ml·h)]。立位血管紧张素Ⅰ正常。血浆醛固酮/肾素比值明显升高。CT示左侧肾上腺内侧肢增粗，局部可见结节，CT值约为-2HU，直径约为0.6cm。腺瘤可能。肾上腺加强CT示左侧肾上腺内侧肢结节，强化程度略低于肾上腺实质，考虑腺瘤。
1.1临床治疗
常规脑出血治疗，系统康复训练。病例1中的患者入院后反复监测血钾低，在给予口服及静脉补钾基础上血钾仍偏低，在2.51~3.3mmol/L之间波动。入院后血压波动在145~160/90~100mmHg之间，给予积极调整降压药物，最终方案为美托洛尔片12.5mg每日2次+硝苯地平控释片30mg每日2次+螺内酯20mg每日3次+奥美沙坦酯片20mg每日1次。血压可控制在140~150/80~90mmHg。患者要求至外院行肾上腺腺瘤切除术。
病例2中的患者入院初血钾在正常范围，但入院后多次复查血钾明显降低，经积极口服补钾治疗血钾仍未恢复至正常水平。该患者入院时血压即较高，入院后较长时间维持在160/110mmHg左右，最高至200/110mmHg。给予积极调整降压药物，最终方案为倍他乐克18.75mg每日2次+卡托普利12.5mg每日3次+硝苯地平控释片30mg每日2次+螺内酯20mg每日1次，联合控制血压。同时患者因患肢肌张力升高服用肌肉松弛药物替扎尼定，该药有致血压降低的副作用，故也可作为控制血压的其中一个因素。血压可控制在140/80mmHg左右。住院期间坚持口服补钾治疗，仍间断出现低钾血症。
病例3中的患者入院后血钾基本在正常低限。入院后血压波动较大，平静休息时血压为100~140/60~90mmHg，少量活动后或稍有体位变化血压可迅速升高至160~170/100~110mmHg。给予积极调整降压药物，最终方案为螺内酯20mg每日1次+氨氯地平5mg每日1次。同时也服用替扎尼定降低肌张力。患者血压可控制在110~150/70~100mmHg，但仍会因活动和体位变化出现明显升高。家属及患者要求暂不进行手术切除肾上腺病变。
1.2结果与随访
病例1中的患者入院时功能障碍主要为左侧肢体运动动能障碍、平衡障碍、轻度吞咽障碍、日常生活活动能力障碍。共住院50d。经过系统康复训练，患者左上肢可完成大部分日常生活动作，精细动作及协调功能稍差。可在看护下步行50m左右。经电话随访，患者术后出院未再服用降压药，血压可控制在130/80mmHg左右，血钾恢复正常。
病例2中的患者入院时主要功能障碍为左侧肢体运动功能障碍、平衡障碍、日常生活活动能力障碍。共间断住院3个月。经过系统康复训练，患者左上肢仍无主动活动，左下肢出现部分主动活动，尚不能独立行走。经随访，患者出院后未进一步行手术治疗，血压仍有波动。
病例3中的患者入院时功能障碍主要为右侧肢体运动功能障碍、平衡障碍、日常生活活动能力障碍、右侧肩手综合征。共住院45d。经过系统康复训练，患者右上肢肩、肘、骨间关节活动较入院时充分，右手尚未出现分离运动。右下肢髋、膝、踝关节较入院时充分，右足可见足内翻。暂未行手术治疗。继续转其他医院行康复训练。
2讨论
PA是指肾上腺皮质病变导致醛固酮自主分泌增多及肾素-血管紧张素系统受抑制，以血浆高醛固酮水平和低肾素水平为主要特征，高血压伴(或不伴)低血钾的综合征[1]，是继发性高血压的常见病因。主要分为5型，即醛固酮瘤(肾上腺腺瘤)、特发性醛固酮增多症(特醛症)、原发性肾上腺皮质增生、家族性醛固酮增多症、分泌醛固酮的肾上腺皮质癌、异位醛固酮分泌瘤或癌。其中最常见的亚型为醛固酮瘤(30%~35%)和特发性醛固酮增多症(60%~65%)[2，3]。众所周知，高血压是心血管疾病、脑血管疾病最重要的危险因素，而PA是最常见的继发性高血压原因。近年来研究提示，PA占高血压患者的5%~13%[4]，在难治性高血压患者中更易发现该病，且比例可高达20%[5，6]。典型表现为高血压和或低血钾[3]。亦有国外报道以脑出血为首发症状的PA，且发病年龄相对较轻[7]。
2016年美国原发性醛固酮增多症指南指出[8]，具备以下之一的高危人群需进行PA筛查：(1)3次非同日测定血压在150/100mmHg以上；(2)联合使用3种传统降压药(其中一种为利尿剂)血压仍大于140/90mmHg；(3)需联合使用4种及以上降压药才能将血压控制在140/90mmHg以下；(4)高血压伴自发性或利尿剂所致的低血钾；(5)高血压伴肾上腺意外瘤；(6)高血压伴睡眠呼吸暂停综合征；(7)有早发高血压家族史或有早发脑血管意外(<40岁)的高血压患者；(8)PA的一级亲属且伴有高血压者。
3名患者分别具备其中几个条件，应早期进行PA的筛查。筛查手段包括实验室检查、影像学检查等。其中实验室检查在2016年美国原发性醛固酮增多症指南中，推荐采用血浆醛固酮/肾素比值(aldosteronereninratio，ARR)对PA进行初筛。多篇文献提示ARR的阳性筛查范围应在20~40，但大多数专家推荐ARR至少在35以上对诊断PA可提供100%的敏感性和92.3%的特异性[9，10]。也有学者认为同时伴有醛固酮水平的升高及ARR升高更有助于诊断PA[11]。影像学检查主要包括肾上腺彩超，肾上腺CT及加强CT、肾上腺MRI等。邓助朋等[12]的研究发现双侧肾上腺彩超作为初筛手段，准确率为73.3%，可疑者进一步行肾上腺CT或MRI检查，可及早发现及诊断肾上腺性高血压。廖勇等[13]对比了B超及高分辨率CT在PA定位及分型中的诊断价值，结果提示CT对PA的定位、分型诊断均有重要的临床意义。
PA的治疗上，药物的作用主要是积极控制血压。螺内酯应作为首选药物。螺内酯治疗醛固酮腺瘤患者具有长久控制血压和血钾的作用，血压达标率超过75%[14]。对于慢性肾脏疾病CKD3期的患者[GFR<60ml/(min·1.73m2)]，考虑到高血钾的风险，需慎用螺内酯[8]。长期高血压对心脑血管的不可逆性改变，故应早期积极联合降压。在手术治疗方面，对于醛固酮瘤及单侧肾上腺增生患者，治疗首选腹腔镜下单侧肾上腺全切除或肿瘤切除。约90%醛固酮瘤患者术后低血钾症可纠正[15]。
低钾血症是PA患者除高血压外另一个比较突出的表现，但并非所有PA患者都伴有低钾血症。有文献显示[16，17]，PA患者中仅有9%~37%的患者伴有低钾血症。在醛固酮腺瘤患者约50%表现有低钾血症，而特发性醛固酮增多症的患者中仅17%表现有低钾血症[18]。因此即使血钾正常，仍不能完全除外患有PA的可能。低钾的原因主要为醛固酮异常增高，导致经肾失钾增多所致。长期慢性失钾对神经-肌肉、细胞代谢、酸碱平衡及心脏均可造成不同程度影响。张艳丽等[19]曾报道1例PA重度低血钾致多脏器损害的病例，可见积极纠正低钾血症对疾病的预后及控制亦很重要。
本文中病例1患者为青年男性，以脑出血发病。既往有多年高血压病史，血压控制不良。发病时于外院即发现顽固性低钾血症，入院后积极补钾血钾浓度仍偏低。同时药物控制血压效果不佳，4种降压药物联合应用血压仍偏高，但加用保钾利尿剂螺内酯后，血压较前有明显下降趋势，与指南中建议该类患者应及早加用螺内酯控制血压相符合。行卧、立位血醛固酮测定、卧立位血管活性三项检查，结果提示卧位血醛固酮水平升高，血管活性三项在正常范围，血浆醛固酮/肾素比值明显升高。双侧肾上腺超声、双侧肾血管超声均未见明显异常，肾上腺CT及增强CT示右侧肾上腺内侧肢类圆形低密度结节，醛固酮瘤(肾上腺腺瘤型)诊断明确。给予肾上腺腺瘤切除后，随访患者证实血压、血钾均已恢复正常。可见原发性醛固酮增多症(右侧肾上腺腺瘤)为该患者反复发作、难以控制的高血压及低钾血症的根本原因。
病例2患者为青年男性，以脑出血发病，既往发病血压升高1年，血压控制不佳。入院后逐渐出现低钾血症，经积极口服补钾后血钾逐渐维持在正常低限。查卧位醛固酮水平升高，血浆醛固酮/肾素比值明显升高，肾上腺CT示左侧肾上腺内侧肢结节(腺瘤)，故加用吲达帕胺、进而改用螺内酯联合其他降压药控制血压，血压逐渐下降，但仍有波动。因该患者血肌酐升高，未能进一步行肾上腺增强CT检查。暂未行手术治疗。
病例3患者为青年女性，同样以脑出血发病。既往有5年高血压病史，血压控制不良。病程中并未出现明显的低钾血症。同时药物控制血压效果不佳，联合降压后血压仍有波动。该患者卧位血醛固酮水平升高，卧立位的肾素活性及立位血管紧张素Ⅱ升高，血浆醛固酮/肾素比值升高。肾上腺CT及增强CT示右侧肾上腺内侧肢结节，腺瘤可能性大。暂未行手术治疗。
3个病例中，3名患者的血醛固酮水平均有不同程度的升高，但肾素水平均未显示降低。有文献表明，多种药物(如抗高血压药物血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、排钾或潴钾利尿剂等)、低钠饮食、女性月经前期等多种因素均可导致血醛固酮水平降低而肾素水平升高[9，20，21]，故ARR虽然被视为PA最好的筛查手段，也不能除外假阳性或假阴性。文中3位患者均在进行血醛固酮检查及血管活性三项检查前服用过血管紧张素受体拮抗剂及钙离子拮抗剂，而该两项会导致血中肾素水平较明显的升高，影响结果的判断。同时病例三中的女患者在该项检查前还处于月经前期，也会造成结果的不准确性。
综上所述，对于中青年脑血管病患者，有多年控制不良的高血压病史、发现或未发现顽固性低钾血症的患者，应尽早想到PA所致继发性高血压的可能，尤以肾上腺腺瘤多见，在进行手术前，应及早加用螺内酯单独或联合控制血压。早期诊断、早期针对性治疗、早期手术，尽早改善和控制高血压及低钾血症，为脑卒中后积极进行康复训练、改善功能障碍、提高自理能力打好基础。
参考文献（略）