纪立农教授谈基础胰岛素临床应用常见问题
基础胰岛素糖尿病患者治疗不可或缺的一种药物，但其临床应用仍面临着一些问题，如起始治疗时间晚、治疗方案调整存在临床惰性等。为了破解此问题，近日，中华医学会糖尿病学分会神经病变学组组织专家制定了《基础胰岛素临床应用常见问题指导建议——三十三问》（以下简称《指导建议》），正式发表于《中华糖尿病杂志》2020年第五期，以问答形式对基础胰岛素临床应用的常见问题进行解读，为了能让大家深入了解这一版指导建议的内容，进而在临床实践中更加科学地使用基础胰岛素，本期我们邀请《指导建议》专家委员会成员、北京大学人民医院纪立农教授深入阐述此话题。
作为ORBIT研究[1]的发起者，纪立农教授首先为我们回顾了此项前瞻性、观察性研究的结果，ORBIT研究旨在评价中国不同级别医院的基础胰岛素起始治疗的现状，不同基础胰岛素治疗方案的应用情况、对血糖控制及安全性影响的区别，揭示了目前真实世界中，中国基础胰岛素治疗的诸多问题。
①启动时机晚。中国2型糖尿病患者平均起始胰岛素治疗时，糖化血红蛋白（HbA1c）水平高达9.6%，远高于中国2型糖尿病防治指南中口服药物后HbA1c水平在7%以上者即启动胰岛素治疗的推荐。还有36.4%患者在起始胰岛素治疗时已出现了并发症。
②起始剂量偏低。为0.18 U·kg－1·d－1。
③剂量调整不积极。在起始基础胰岛素治疗后，约40%患者在过去3个月内未进行胰岛素剂量调整，在研究第6个月随访时，发现基础胰岛素剂量仅0.21 U·kg－1·d－1，与基线相比，6个月后剂量仅上调0.03 U·kg－1·d－1。这也解释了为何部分患者启动胰岛素治疗后，血糖控制仍不满意，达标率低。
纪教授指出，患者不愿意接受注射治疗是胰岛素起始过晚的原因之一，另外，临床医生的作用也不容忽视，例如未及时发现高血糖，或因为临床工作繁忙，未及时给予需要注射胰岛素患者更多的患者教育，都是延迟胰岛素治疗的可能原因。ORBIT研究事后分析提示，患者基线体重指数越高、空腹血糖越高、年龄越大、病程越长、口服降糖药用药时间越长、口服降糖药用药数量越多，则后续实现HbA1c达标所需要基础胰岛素的剂量越大。这提示了及早使用基础胰岛素的必要性，可能减少后续所需的基础胰岛素剂量，如果口服药物3~6个月HbA1c不能达标，就应该及时启动胰岛素治疗。ORBIT研究还显示，患者SMBG频率越高，血糖控制越好，然而现状是，中国患者较少监测血糖，SMBG频率仍远低于指南推荐标准，也影响了血糖控制达标率。
《指导建议》的问世恰恰是为了解答以上应用基础胰岛素存在的临床问题。与既往的这些发布的指南共识相比，《指导建议》以贴近临床实践为撰写方针，通过33个问答的实用形式，回答临床医生对基础胰岛素用药的常见问题，从治疗理念、循证证据和具体临床操作三方面，给予了医生明确的指导。2017年时，纪立农教授曾参与撰写了《成人2型糖尿病中国专家基础胰岛素临床应用指导建议》，比较系统地回顾了基础胰岛素应用的相关证据，但近些年也产生了一些关于基础胰岛素的新的循证医学证据。本次《指导建议》的问世新增了在我国新近上市的新型基础胰岛素类似物德谷胰岛素的作用机制、特点、疗效以及安全性等内容，为临床实际应用新一代基础胰岛素类似物提供了数据详实的应用参考及指导。
例如既往对ORBIT研究数据的分析提示，甘精胰岛素和地特胰岛素在改善血糖和降低低血糖风险方面优于中效胰岛素，但在甘精胰岛素和地特胰岛素之间，未发现明显差异。此次《指导建议》加入了最新上市的德谷胰岛素的证据，并结合循证医学证据进行了比较。
与前一代基础胰岛素不同，德谷胰岛素作用持续时间超过42小时，更容易达到平稳无峰的药物作用曲线，血糖日间变异性更低，低血糖风险也更低，其疗效也被采取达标研究设计的BEGIN项目所证实。美国食品与药物管理局（FDA）在内的组织都要求胰岛素的注册研究设计必须为治疗达标研究，即无论采取何种胰岛素，研究组和治疗组需要达到相似的血糖控制目标，进而评估两组不同受试者的低血糖发生风险和严重后果。
在这种设定下，BEGIN项目提示的德谷胰岛素在相同血糖控制情况下低血糖风险低于甘精胰岛素无疑对临床具有启示作用。这是因为在胰岛素的应用过程中，对低血糖风险的担忧是阻碍积极调整剂量、达到血糖控制目标的限速因子，更低低血糖风险的基础胰岛素无疑可以让医患双方进行积极的剂量调整，提高降糖达标的可能性。ADA2020版指南以及2018版ADA/EASD联合共识中均有提到，应优先选择低血糖风险更低的基础胰岛素，德谷胰岛素的推荐地位排在了首位。
《指导建议》因此指出，德谷胰岛素通过重组DNA技术而获得，具有独特的作用机制、作用时间延长、平稳提供胰岛素、疗效好、血糖变异性低、低血糖风险低、安全性好、给药灵活且不影响血糖控制。在随机对照研究中，德谷胰岛素与甘精胰岛素降糖疗效相当或更优，适应人群范围更广。纪教授指出，在真实世界研究中，德谷胰岛素也表现出了更优的降糖疗效和良好的心血管安全性。
综上所述，规范使用基础胰岛素有助于提高中国糖尿病治疗的整体血糖达标率，减少低血糖发生的风险、改善患者预后。近年来，以德谷胰岛素为代表的超长效胰岛素的问世，给临床医生提供了疗效与安全性俱佳、用药方案灵活、患者依从性佳的选择，有助于改善目前糖尿病应用胰岛素具临床惰性的问题，值得期待。
[1]Ji L, Zhang P, Zhu D, et al. Comparative effectiveness and safety of different basal insulins in a real-world setting[J]. Diabetes Obes Metab, 2017, 19(8): 1116-1126. DOI:10.1111/dom.12920.