口服靶向药注意事项及不良反应处理！
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
2015年美国前总统奥巴马提出“精准医疗”这样的概念。所谓精准医疗指的是针对每一个病人的具体病情，正确选择并精确的应用适当的治疗方法，包含精准检测、精准诊断、精准治疗三个阶段。而靶向治疗就是精准医疗的基石，针对不同的基因突变选用不同的靶向药物。目前新冠肺炎疫情期间，建议口服靶向药的患者暂缓去医院检查。但是，靶向药快吃完了该怎么办？暂停服药或者少吃一点可以吗？
答案是：万万不可！
服用靶向药，需要牢记以下几点！
1、靶向药物的使用必须严格按照说明书服用，有些靶向药是空腹、有些是餐后半小时，因为经过前期的临床试验，摸索了最佳的服药时间，所以必须严格按照说明书服用。同时最好每天服用的时间基本差不多。
2、靶向药物口服期间如果没有出现不能耐受的副作用，禁止调整药物剂量，不能吃吃停停，更不允许靶向药物之间交替着吃。
3、口服靶向药哪些水果是不能吃的呢？
大部分水果无需担心，都是可以正常食用的，注意适量就行。重点监控对象是“柚子家族”。为什么呢？
原因是“柚子家族”可能会影响靶向药物在体内的正常代谢过程，造成体内血药浓度过高，引起不良反应的发生。总的来说“柚子家族”中影响靶向药物代谢的能力强度排序是：西柚＞沙田柚、红心柚＞橙子、橘子。
有类似作用的水果还有石榴、杨桃等，食用了过量的“柚子家族”、石榴、杨桃都有可能抑制CYP3A4活性，降低靶向药物在体内的代谢速度，引起不良反应的发生。
4、服药最推荐的方式是200毫升左右的、温开水、送服。
为什么特意强调200毫升左右？在服用片剂和胶囊剂型的药物时，很多人习惯只喝一口水，只要咽下去了就行，甚至有人是直接干吞。但是，这样的口服方式药物并不能顺利进入到胃里，反而会长时间停留于食管内。随着时间的推移，药物溶解，会引起药物在食管的浓度上升，如果是刺激性的药品，会对黏膜产生刺激作用，而且药物不容易被人体完全吸收，药效会大打折扣。
5、关于药品漏服、补服
首先，邱医生要批评一下那些老是漏服药的患者，自己的身体自己都不照顾好，还能指望别人吗？已经患病了，就要记得按时吃药，老是忘记服药，对于疾病的治疗是非常不利的。
当然，对于很多肿瘤患者而言，长期服药，偶尔因为特殊的原因会漏服药一次，这也是情理之中的，邱医生表示万分的理解。如果出现漏服，也不用惊慌，跟医生沟通之后看需不需要补服，还有如何补服，不可随意补服。
因为不同的药品，补服原则是不同的。有的药品是毒副作用较大，或药品说明书中明确提示漏服后不能补服，则不要补服，以免引起不良反应。而有的药品发现漏服时间较早，如在吃药间隔时间的1/2内，可以按量补服，接下来仍可以按照正常间隔时间服药。如果已超过服药间隔1/2的时间，则不必补服，只要下次按时吃药即可。
所以，发现漏服的第一时间应该联系医生，问清楚需不需要补服，如何补服，切勿“凭感觉”行事，防止出现不良反应。
同时在服药期间，要按时随诊，定期复查，有不舒服的情况要及时就诊。
口服靶向药物不良反应及处理对策
（１）EGFR-TKIs对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，一线使用EGFR-TKI治疗为标准治疗。EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代阿法替尼、达可替尼以及三代奥西替尼。通过阻断癌细胞内EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信号及下游 MAPK 和 AKT 信号通路，遏制增殖、促进凋亡、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤生长的作用。主要的副作用及处理原则如下：
1）皮肤毒性，如皮疹、甲沟炎及甲裂、黏膜炎、皮肤干燥等。其中最突出的是皮疹(60%～80%)，一般在用药后2周内出现，多见于头皮、面部、颈部、胸背部等。日常皮肤护理: 使用沐浴露而不是肥皂，使用防晒霜，涂抹润肤霜，避免暴晒。皮疹分为四级，无论几级皮疹，出现后均可局部使用2％克林霉素、1％氢化可的松软膏，一天两次。严重的需要暂时停用TKI，并加服米诺环素。
2）消化系统毒性 如恶心、呕吐，腹泻等。恶心呕吐程度轻微，一般不需作任何处理，或用饮食调节的方法加以处理，如进清淡饮食，避免油腻食物，多进偏酸饮食、果汁、麦片粥等。中度恶心、呕吐可给予胃复安、地塞米松等控制及改善症状。必要时可予以氯丙嗪治疗控制症状，重度恶心、呕吐可以给予5-羟色胺受体拮抗剂（如帕洛诺司琼）。腹泻亦是常见的不良反应，但程度轻微，无需特殊处理，如果症状较重，需要短期停药，同时使用止泻药，严重者用洛哌丁胺(易蒙停)，需要时静脉补充液体和电解质。
3）间质性肺炎 是 EGFR-TKI 少见但极为严重的并发症，其发生率 2%—3%。在用药期间出现不能用原发病解释的咳嗽、气短等呼吸道症状时要完善胸部CT检查，了解是否为间质性肺炎所致， 如果确诊为TKI药物所致的间质性肺炎， 须立即停药并积极应用高剂量糖皮质激素治疗。
（２） ALK 激酶抑制剂 对于 ALK 阳性的 NSCLC患者，建议使用小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼(Crizotinib)、阿来替尼、色瑞替尼、劳拉替尼。同时对于ROS1、c-Met突变的患者亦选择克唑替尼。主要的副作用及处理原则如下：
视觉障碍是克唑替尼最常见的不良反应，如视力模糊，重影、闪光等，常常在早晨或晚间出现，往往持续不到 1min，不需特殊处理。如果患者视觉障碍较明显，需要叮嘱患者在症状改善前不要驾驶机动车。如果视觉障碍显著加剧，则需要停药并接受进一步的专科检查和处理。
（3）拉帕替尼（lapatinib）是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体HER1和HER2中的酪氨酸激酶活性。它可与卡培他滨联合用于经蒽环类药物、紫杉醇及曲妥珠单抗既往治疗的 HER2 过表达的晚期或转移性乳腺癌患者。拉帕替尼的推荐剂量为：1250 mg PO qd，连续给药 1～21 天，每 21 天为一周期。此外，拉帕替尼还被批准与来曲唑联合用于激素受体和 HER2 阳性转移性乳腺癌绝经后妇女的治疗。主要的副作用及处理原则如下：
1）胃肠道反应 包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等，一般症状较轻，不需特殊处理。
2）皮肤干燥、皮疹 日常皮肤护理: 使用沐浴露而不是肥皂，使用防晒霜，涂抹润肤霜，避免暴晒。
（4）阿帕替尼 适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。推荐剂量：850mg，每日1次。主要的副作用及处理原则如下：
1）骨髓抑制白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少。予以升白细胞（瑞白、吉粒芬）及血小板（白介素-11、特比澳）治疗后均可恢复。
2）高血压 阿帕替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后2周左右出现，常规的降压药物一般可以控制。如果发生高血压危象，建议停用阿帕替尼。
3）腹泻 如发生轻、中度腹泻可服用黄连素片，必要时加上思密达口服；如发生严重腹泻建议暂停用药，等症状恢复后，可继续用药。
4） 出血 对于具有高出血风险的患者，应该慎用阿帕替尼，如果发生上消化道大出血，必须立即停用阿帕替尼，并且按照临床常规积极治疗出血。
5）蛋白尿 大多数患者无症状，阿帕替尼治疗的患者应密切检测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿，对蛋白尿 ++～+++ 的病人应行 24 小时尿蛋白定量检测，尿蛋白大于 2g的患者应暂停阿帕替尼使用。
6）手足综合征 是服用阿帕替尼后最常见的皮肤不良反应， 通常为轻中度手或足的麻木、感觉迟钝、不影响正常活动一般无需特殊处理。如果出现重度手足综合征影响正常生活，建议停药。
（5）安罗替尼 适用于1.无基因突变的非小细胞肺癌患者至少接受过 2 种系统化疗后复发或进展；2.对于 EGFR 突变或 ALK 融合基因阳性的患者，应接受相应的标准靶向药物治疗后进展或不可耐受、且至少接受过 2 种系统化疗后复发或进展。3.腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。4、小细胞肺癌的三线用药。推荐剂量：12mg，每日1次。早餐前口服，连续用药2周停药1周。主要的副作用及处理原则如下：
1）骨髓抑制白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少。予以升白细胞（瑞白、吉粒芬）及血小板（白介素-11、特比澳）治疗后均可恢复。
2）高血压 安罗替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后2周左右出现，常规的降压药物一般可以控制。如果发生高血压危象，建议停用阿帕替尼。
3）腹泻 如发生轻、中度腹泻可服用黄连素片，必要时加上思密达口服；如发生严重腹泻建议暂停用药，等症状恢复后，可继续用药。
4） 出血 对于具有高出血风险的患者，应该慎用安罗替尼，如果发生上消化道大出血，必须立即停用安罗替尼，并且按照临床常规积极治疗出血。
5）蛋白尿 大多数患者无症状，安罗替尼治疗的患者应密切检测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿，对蛋白尿 ++～+++ 的病人应行 24 小时尿蛋白定量检测，尿蛋白大于 2g的患者应暂停安罗替尼使用。
7）手足综合征 是服用安罗替尼后最常见的皮肤不良反应， 通常为轻中度手或足的麻木、感觉迟钝、不影响正常活动一般无需特殊处理。如果出现重度手足综合征影响正常生活，建议停药。
（6）呋喹替尼 适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。PS：对于未使用过靶向药的患者，呋喹替尼的疗效更优。推荐用法：每次5mg(1粒)，28天为一疗程（治疗21天，停药7天）的治疗。可与食物同服或空腹口服，需整粒吞服。建议每日同一时段服药，如果服药后患者呕吐，无需补服；漏服剂量，不应在次日加服，应按常规服用下一次处方剂量。（补充：呋喹替尼 1mg1粒的剂量用于出现副作用时的减量使用）。主要的副作用及处理原则如下：
1）骨髓抑制白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少。予以升白细胞（瑞白、吉粒芬）及血小板（白介素-11、特比澳）治疗后均可恢复。
2）高血压 呋喹替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后2周左右出现，常规的降压药物一般可以控制。如果发生高血压危象，建议停用呋喹替尼。
3）腹泻 如发生轻、中度腹泻可服用黄连素片，必要时加上思密达口服；如发生严重腹泻建议暂停用药，等症状恢复后，可继续用药。
4） 出血 对于具有高出血风险的患者，应该慎用呋喹替尼，如果发生上消化道大出血，必须立即停用呋喹替尼，并且按照临床常规积极治疗出血。
5）蛋白尿 大多数患者无症状，呋喹替尼治疗的患者应密切检测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿，对蛋白尿 ++～+++ 的病人应行 24 小时尿蛋白定量检测，尿蛋白大于 2g的患者应暂停呋喹替尼使用。
8）手足综合征 是服用呋喹替尼后最常见的皮肤不良反应， 通常为轻中度手或足的麻木、感觉迟钝、不影响正常活动一般无需特殊处理。如果出现重度手足综合征影响正常生活，建议停药。
（7）伊马替尼 用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者，不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。主要的副作用及处理原则如下：
1）胃肠道反应恶心、呕吐、腹泻，一般症状较轻，无需特殊治疗。
2）眼眶周围和下肢浮肿一般无需特殊处理，如果症状加重，可以使用利尿剂或者给予某些支持治疗。
（8）多靶点药物 目前应用较广泛的小分子酪氨酸激酶多靶点抑制剂包括索拉非尼 (Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)，主要应用于晚期肝细胞癌、肾细胞癌治疗。 手足综合征是该类药物较典型的不良反应。索拉非尼和舒尼替尼引起手足综合征的发生率分别为发生率分别为30％和19％，表现为强烈疼痛感、皮肤功能丧失。如果症状较重，影响正常功能，对于此类患者需要停药。
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