主任提问：HER-2 检测结果，你能准确解读吗？

Her-2（人表皮生长因子受体 2）属于原癌基因，别名 Her-2/neu、ErbB-2、lien、P185、CD340 等。

正常人体组织中 Her-2 表达量极低，而在多种恶性肿瘤中高表达，与肿瘤侵袭性强、易复发、易转移等有密切关系，被认为是评估肿瘤预后的重要指标之一。

Her-2 基因激活机制包括扩增、过量表达、点突变。不同的变异需要不同的检测方法：过量表达是通过免疫组织化学染色法（IHC）检测、基因扩增是通过荧光原位杂交检测法（FISH）检测、基因突变是通过基因检测。

Her-2 阳性具体指什么？

通常来说，医院病理报告上 Her-2 阳性是指 Her-2 基因扩增或蛋白过度表达，但并不意味着点突变，点突变必须通过基因检测。

  • Her-2 ( ) = Her-2 阳性

  • 若 Her-2（ ）需要进一步做 FISH 检测，FISH 检测 Her-2 基因有扩增的话，则判断为 Her-2 阳性

Her-2 基因扩增与蛋白过量表达可同步或不同步发生

例如，乳腺癌的 Her-2 基因扩增比例是 15～20% ，过量表达也是 15～20% ，在乳腺癌中 Her-2 基因扩增往往也会蛋白过量表达。

而在非小细胞肺癌中，Her-2 过表达比例为 11～32% ，扩增比例为 2～23% ，即基因扩增不一定会蛋白高表达。

Her-2 阳性具体到肿瘤类型上也有差别

例如，Her-2 阳性在胃癌和乳腺癌中表达模式不同，判读标准也不同，胃癌首选 IHC 方法进行检测，而乳腺癌没有强调先行 IHC 或 FISH 方法。

Her-2 阳性具体到药物上也是有差别的

例如，曲妥珠单抗主要是结合 Her-2 蛋白的抗体发挥作用，故判断疗效首选 IHC 检测 Her-2 蛋白的过量表达情况。

无论是 Her-2 基因扩增或过表达，均极少与 Her-2 基因突变同时存在

哪些患者需要检测 Her-2？

目前在乳腺癌、胃肠肿瘤、肺癌等里均发现了 Her-2 基因的异常现象，其中在乳腺癌和胃癌中的研究最为成熟。

乳腺癌

  • 大约 20%  的原发性乳腺癌存在 Her-2 基因扩增或蛋白过表达。

  • Her-2 的表达状态对判断乳腺癌患者诊疗非常重要，故国内外指南均推荐对所有新诊断的乳腺癌进行 Her-2 的检测，而对于复发转移的患者，若有可能获取肿瘤组织，也建议对复发病灶或转移病灶进行 Her-2 检测。

胃癌

  • 中国人群胃癌 Her-2 阳性率约 13% ，以基因扩增和/或过度表达为主。Her-2 过表达更常见于肠型、高 ～ 中分化胃癌患者 。

  • 2016 年全国胃癌学术会议首次明确提出所有病理确诊胃癌的患者均需接受 Her-2 检测, 并指出必要时需重复活检。

结直肠癌

  • Her-2 基因变异在结直肠癌（CRC）患者中发生率较低，故不作为 CRC 常规检测推荐。

  • 2017 年 ASCO 大会报道了一项研究：采用全面基因组测序检测了 8000 多例 CRC 患者肿瘤组织，结果显示约 5%  的 CRC 患者存在 HER2 基因变异，接近半数的 Her-2 变异为基因突变，故不能通过常规 IHC 或 FISH 检测发现。

  • 近年，相关研究显示部分 Her-2 基因扩增患者能从抗 Her-2 治疗中获益，Her-2 有望成为结直肠癌新的治疗靶点。

肺癌

  • Her-2 不推荐作为肺癌常规检测项目。

  • 在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，Her-2 变异以基因突变为主，晚期 NSCLC 患者 Her-2 突变的发生率约为 2%，以 20 外显子插入突变为主，多见于女性、不吸烟及肺腺癌患者, 此外，在 EGFR/ALK/KRAS 阴性群体中，Her-2 突变发生率可提高至 6%。

针对 Her-2 变异的药物有哪些？

目前已上市的抗 Her-2 靶向药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、抗体-药物偶联物（T-DM1）、拉帕替尼、阿法替尼、吡咯替尼等。

Her-2 变异患者均对 Her-2 靶向药物有效吗？

不是。

首先，针对 Her-2 不同的变异，应使用不同机制的药物。

其次，同样是 Her-2 扩增或过表达的患者，也可能对抗 Her-2 无应答。例如，多个研究发现 Her-2 阳性 NSCLC 患者并不能从抗 Her-2 单克隆抗体（例如曲妥珠单抗）治疗中获益，且 Her-2 扩增通常为 EGFR-TKI 获得性耐药机制之一。

再者，同一基因突变也可能对相同靶向药物敏感性不同。例如，张力教授团队在 118 个 Her-2 基因突变的肺癌患者中发现 30 多个亚型，其中 G778_P780dup 和 G776delinsVC 突变型可以从阿法替尼治疗中获益更多 [6]。

小结

  1. 阅读检测报告时，首先要弄清楚 Her-2 的变异形式，Her-2 阳性通常指 Her-2 基因扩增或蛋白过度表达，点突变需要基因检测。

  2. 针对同类 Her-2 变异，使用目前相应的靶向药，在相同或不同的癌种中疗效也有较大差异。既然携带 Her-2 变异的肿瘤具有显著的异质性，故亟需进一步完善相关研究，对 Her-2 变异的患癌人群进行更精细化分层。

策划：GoEun

投稿及合作：liuhaiyang1@dxy.cn

参考文献：

[1] Sheng W Q , Huang D , Ying J M , et al. HER2 status in gastric cancers: a retrospective analysis from four Chinese representative clinical centers and assessment of its prognostic significance[J]. Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2013, 24(9):2360-2364.

[2] Zhou F , Li N , Jiang W , et al. Prognosis significance of HER-2/neu overexpression/amplification in Chinese patients with curatively resected gastric cancer after the ToGA clinical trial[J]. World Journal of Surgical Oncology, 2012, 10(1):274-274.

[3] HER-研究全国协作组, 张瑰红. 胃癌中 HER-2/neu 基因扩增和蛋白表达的多中心研究 [J]. 中华消化杂志, 2006, 26(10):657-660.

[4] Siena, S , et al. 'Targeting the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) oncogene in colorectal cancer.' Annals of Oncology (2018).

[5] Richman S D , Southward K , Chambers P , et al. HER2 overexpression and amplification as a potential therapeutic target in colorectal cancer: Analysis of 3256 patients enrolled in the QUASAR, FOCUS and PICCOLO colorectal cancer trials.[J]. The Journal of Pathology, 2016, 238.

[6] Fang W,Zhao S,Liang Y,et al.Mutation Variants and Co‐Mutations as Genomic Modifiers of Response to Afatinib in HER2‐Mutant Lung Adenocarcinoma[J]. The Oncologist, 2019, 25(3).

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