专家讲堂 | 董会卿教授：罕见且严重的免疫炎性疾病——原发性中枢系统血管炎

NO.1

概念与研究历史

概念
原发性中枢神经系统血管炎（Primary Angiitis of the Central Nervous System，PACNS）是局限于脑实质、脊髓和柔脑膜的中小动脉的罕见重度免疫介导的炎症性疾病。
2012年国际教堂山共识会议（CHCC）将大血管定义为主动脉弓及其主要分支，中等大小血管为脏器的主要动脉，小血管包括小动脉、毛细血管和小静脉。根据这一分类，PACNS累及的血管为中小血管，造影主要能显示中等血管，活检主要发现小血管病变。

2012年CHCC之血管炎分类

研究历史
1922年Harbitz首次报道了一种原因不明的疑似血管炎。
1959年Cravioto和Feigin将其称为孤立性中枢系统血管炎，并作为一种独立疾病首次被提出。
1988年Calabrese和Mallek首次提出PACNS诊断标准。
2015年美国梅奥诊所的Salvarani和Carlo报道的163例患者（primary central nervous system vasculitis，PCNSV）为目前最大样本的报道。
NO.2
流行病学
  • 自然人群的PACNS发病率和患病率尚不明确。
  • 梅奥研究统计美国白人发病率约2.4/106。
  • 好发年龄40~60岁，也可见于儿童。
  • 女性稍多，男女比例约0.8:1。
NO.3
临床表现（多样且不具有特异性）
相对常见症状：
  1. 头痛：为最常见的症状，形式、程度多样，常以亚急性或慢性；罕见雷击样头痛。
  2. 脑病表现：精神行为异常或认知障碍，常见于小血管病变。
  3. 卒中：有脑梗塞或脑出血的局灶神经功能缺损症状及体征，多累及不同的血管，常伴脑脊液炎性改变，常见于大血管受累、造影阳性患者。
  4. 短暂性脑缺血发作、视野缺损。
  5. 癫痫发作。
  6. 发热。
少见症状：
  1. 视神经炎、脊髓瘤（主要是胸髓受累）。
  2. 系统性血管炎症状如体重下降、靶器官受损等罕见。
NO.4
辅助检查
血清学
主要目的在于排除潜在的结缔组织疾病。急性期反应物如血沉、C反应蛋白、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、狼疮抗凝物、血清补体、冷沉淀球蛋白等多正常；ESR和CRP可升高，如升高明显时应怀疑存在累及全身的感染或炎症过程。
脑脊液
不具有特异性，主要用于排除感染和恶性病变。多表现为无菌性脑膜炎，2/3以上患者脑脊液的淋巴细胞数（平均＜20个/ml）和蛋白（平均＜120 mg/dl）可见轻中度升高；活检阳性患者升高更明显，偶尔可见寡克隆区带阳性、lgG鞘内合成。
CT
  • 1/3~2/3可显示低密度信号，敏感性较MRI低。
  • 12.2%可见脑出血或蛛网膜下腔出血（多见于女性，较少见认知功能障碍、持续性神经功能缺损，提示坏死性血管炎）。
  • CTA多无特异性，可表现为串珠样改变。
  • PET/CT有助于颅内大血管炎的诊断并与肿瘤的鉴别，亦可监测疾病的进展变化。
MRI（敏感性高、特异性低）
  • 90%~100%的PACNS头MRI表现异常；
  • 常见同时累及皮层和皮层下的多发梗死，多发T2、FLAIR、DWI高信号；
  • 10%~23%可有脑膜强化，可见血管源性水肿；
  • 梯度回旋MRI（SWI）可显示慢性无症状的多发斑点状出血灶；
  • 脊髓受累可见多发小片状均匀强化，轴位上可见后部及软脊膜小点状均匀强化。
高分辨核磁（HR-MRA）和黑血序列（BB-MRA）
近年出现新的针对颅内血管壁的MRI成像技术，简便易行，需强化对比。如高分辨核磁可见血管壁向心性增厚及强化，黑血序列可看清管腔壁的内部结构，有助于PACNS的诊断及鉴别诊断。
血管造影（DSA）
敏感性40%~90%，特异性27%~43%。典型表现：双侧大脑半球多发血管节段性狭窄、扩张，可呈串珠样改变；也可表现为向心或偏心性管腔狭窄、边缘锐利的多发性闭塞；受累血管管径＜300 μm时，血管造影敏感性显著降低；阳性也可见于放射性血管壁、动脉粥样硬化、感染、血管痉挛等疾病，故特异性不高；重复血管造影可用于排除可逆性脑血管收缩综合征。
NO.5
病理组织分型及活检术
  • 脑和脑膜活检为诊断PACNS的金标准。
  • 明确诊断、除外感染及肿瘤等类似PACNS病。
  • 造成神经功能缺损的几率仅约1%。
  • 非优势侧的强化病灶为理想的活检部位，若病灶均为明确的神经功能区，可选择非病灶区活检代替。
  • 25%假阴性，阴性不能完全除外PACNS（PACNS斑片状侵犯脑组织深部取材受限）。
病理组织改变特点及病理分型
  • 肉芽肿性血管炎：最常见，肉芽肿主要以淋巴细胞、组织细胞和浆细胞浸润为主，可见朗格汉斯细胞和巨细胞。主要特征：以血管为中心的单核细胞浸润和肉芽肿形成伴有血管壁损害。
  • 淋巴细胞性血管炎：突出表现为血管周围大量淋巴细胞及少量浆细胞浸润，后期出现血管壁的扭曲和破坏，而脑实质内炎性反应并不明显。
  • 坏死性血管炎：该型病情严重，预后较差，主要累及小肌性动脉，表现为血管壁急性炎性反应、透壁样血管坏死和内弹力层破坏，多伴有蛛网膜下腔出血。
  • β淀粉样蛋白相关性脑血管炎：常为软脑膜、皮层小血管周围巨细胞、淋巴细胞浸润性炎症、淀粉样蛋白沉积。
NO.6
临床诊断标准
1988年Calabrese和Mallek标准：
  1. 临床标准
    患者病史或临床检查提示有神经功能缺损，通过多方面评价后仍不能用其他病变解释的。
  2. 影像学和组织学标准
    由影像和/或病理证实的中枢神经系统血管炎性过程。
  3. 排除标准
    无任何证据显示有系统性血管炎，或没有任何证据显示血管炎为继发性，如梅毒性血管炎。
2009年Birnbaum J和Hellmann补充临床诊断标准：
  • 确诊的PACNS：活检确诊的PACNS（金标准）。
  • 可能的PACNS：A、缺乏活检资料；B、血管造影、MRI、脑脊液表现符合PACNS表现的患者，排除其他病因。
  • 用以排除可逆性脑血管收缩综合征。
NO.7
临床亚型
Rula A Hajj-Ali于2011年提出依据临床表现、活检病理、造影及影像特点，提出了实用的临床分型：
  • 中枢系统肉芽肿性血管炎。
  • 坏死性PACNS。
  • 淋巴细胞性PACNS。
  • 肿块病变样PACNS。
  • β淀粉样蛋白相关性脑血管炎（Aβ-related angitis，ABRA）。
01
中枢系统肉芽肿性血管炎
  • 见于58%的PACNS，半数可伴β-4淀粉样物质沉积。
  • 表现为隐袭起病的头痛，弥漫性或局灶性神经损害。
  • 典型MRI表现为多发双侧缺血灶，DSA检查阴性。
  • 90%患者有无菌性脑膜炎，需通过脑活检排除感染、肿瘤继发的血管炎。
  • 活检有25%~50%的假阴性，可通过MRI异常区域靶向取材、联合脑实质软脑膜取材、开放式活检增加阳性率。
  • 偶见血管壁破坏导致的多发微小动脉瘤形成，随血管自身修复可自行消失。
02
坏死性PACNS
  • 多表现为多发脑梗死。
  • 脑活检多为血管壁炎症伴脑组织肿胀坏死、脑脊液相关指标异常、造影检查阳性——提示中等大小血管受累。
  • 可通过脑脊液检查、重复血管造影与可逆性脑血管收缩综合征鉴别。
03
淋巴细胞性PACNS
  • 主要见于造影阴性的儿童患者。
  • 与肉芽肿型可有相似的临床、影像及脑脊液表现，不同点在于脑活检可见多克隆炎症细胞浸润血管壁，多以T细胞为主，少数以B细胞为主。
  • MRI可见脑室周围沿血管走形的线状强化。
04
ABRA
  • 发病较晚，更常见癫痫发作、脑膜强化、颅内出血。
  • APOEε4/ε4基因型是该病的危险因素之一。
  • 常伴血管为中心的炎性浸润，与β淀粉样蛋白的炎症反应有关。
  • 约29%ABRA表现为颅内团块样病灶，比例高于其他类型的PACNS。
  • 对激素治疗效果欠佳。
05
肿块病变样PACNS
  • 见于5%~10%的PACNS。
  • 发病较早，平均发病年龄37岁。
  • 多见癫痫发作。
  • 累及部位多为小血管，造影通常阴性，仅能由病理证实。
  • 病理多见淋巴细胞性血管炎，可经免疫组化染色、基因重排检验与淋巴瘤相鉴别；也可表现为肉芽肿型血管炎。
  • 糖皮质激素、免疫抑制剂联用效果较好，但复发率较高，复发及难治性患者可试用利妥昔单抗。
NO.8
鉴别诊断
可逆性脑血管收缩综合征（RCVS）
  • 多见于20~40岁的年轻女性，前驱期可有抑郁、偏头痛，多急性起病，单相病程，典型表现为雷击样头痛起病、不明原因出血性卒中。
  • 多有刺激血管痉挛的诱因如产后、生理刺激、血管收缩药物、含血清素的抗抑郁药及非法药物的使用等。
  • 无脑出血的RCVS脑脊液白细胞及蛋白水平多正常，是与PACNS鉴别的关键点。
  • DSA或CTA可见颅内大小血管相对一致性受累，多为向心性变细，半数可见节段性扩张，6~12周后恢复正常。
  • 高清核磁多无血管壁强化，MRI多见血管源性水肿及分水岭梗死，FLAIR相可见动脉高密度征。
  • 活检无异常发现。

  • 多使用血管扩张剂如钙通道阻滞剂治疗，激素可能加重病情，免疫抑制剂无效，临床预后较好。

PCNSV与RCVS的区别

PACNS鉴别诊断

NO.9
治疗
目前没有针对PACNS的随机临床试验，因此，治疗策略来源于其他血管炎、病例报道和队列研究。
急性期诱导治疗 维持治疗：
  • 单独应用激素，或者激素 环磷酰胺（CYC）81%的患者神经功能改善。
  • 一旦确诊，立刻开始应用激素，如果反应欠佳，加用CYC。
  • 对于急重症或者快速进展型，建议大剂量甲强龙lg/3~5 d CYC。
  • 维持治疗用低毒性免疫抑制剂。
治疗周期：诱导治疗6~12个月，达到临床稳定后改为维持治疗，多数患者需治疗12~18个月以上，临床和影像监测治疗效果。

原发性中枢系统血管炎治疗流程

NO.10
预后
  • 预后与具体类型有关。
  • 常有缓解复发，死亡率6%~15%，多死于多次脑梗死或并发症。
  • 坏死性血管炎多快速进展、预后不良，表现为偏瘫或四肢瘫、造影示双侧多发大血管受累、MRI见累及皮层和皮层下的多发梗死。
  • 肉芽肿性预后中等，表现为认知障碍、造影阴性、MRI脑膜显著强化、活检见皮层及软脑膜小血管受累的患者预后相对较好；有癫痫发作或脑膜强化患者更易复发，可能需要更特殊的治疗方案。
  • 淋巴细胞性血管炎预后也相对较好。
  • 早期诊断并开始激素、免疫抑制治疗可明显改善预后。
  • MRI可作为监测疾病活动性手段。
编辑 | 乔婷婷
审校 | 丁慧鑫
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