【文献快递】单次分割立体定向放射外科治疗不典型脑膜瘤(WHO II级)的的作用:基于25年经验的治疗结果

《Journal of  Neurooncology》 杂志 2021年10月 27日在线发表美国Mayo Clinic的Hirotaka Hasegawa, Kunal Vakharia, Michael J Link,等撰写的《单次分割立体定向放射外科治疗不典型脑膜瘤(WHO II级)的的作用:基于25年经验的治疗结果。The role of single-fraction stereotactic radiosurgery for atypical meningiomas (WHO grade II): treatment results based on a 25-year experience 》（doi: 10.1007/s11060-021-03882-9.）。

目的:

阐明立体定向放射外科(SRS)在不典型脑膜瘤(AM)中的作用。

脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤，发病率为70.7 / 100,000。在过去的20年里，世界卫生组织(WHO)对标准进行了修订，为脑膜瘤的三个级别提供了更加客观的分类体系。与良性脑膜瘤(BM) (WHO I级)相比，这些变化引起诊断出更多的不典型脑膜瘤(AM) (WHO II级)。(WHO III级)的患病率约为1-2%。不典型脑膜瘤(AM)通常表现出进袭性，大体全切除(GTR)后5年，肿瘤复发率为15-41%，次全切除术(STR)后5年肿瘤进展率为30-70%。外放射治疗(EBRT)通常用于减少不典型脑膜瘤(AM)患者术后肿瘤生长的机会，但对于术后EBRT是否有益尚未达成共识。立体定向放射外科(SRS)也经常用于残留或复发的不典型脑膜瘤(AM)患者。这些研究通常包括一组异质性的患者，包括不典型脑膜瘤(AM)和间变性/恶性脑膜瘤(MM) ，如神经纤维瘤病或脑膜瘤病等有遗传情况的患者，以及辐射诱导的肿瘤。

为了更好地了解与单次分割SRS治疗不典型脑膜瘤(AM)后的肿瘤控制、生存和并发症相关的患者和治疗因素，我们回顾性复习了25年(1995年至2019年)期间的经验，排除了综合征或放射诱导发肿瘤患者。

方法:

回顾性分析1995-2019年接受SRS治疗的68例不典型脑膜瘤(AM)患者。

我们在1995年至2019年间从前瞻性患者登记中确定SRS治疗的98例AM患者。本研究纳入的患者在SRS治疗后至少随访6个月，无综合征、无放射诱发肿瘤。肿瘤分级基于适用的WHO分类系统，在纳入本研究之前，对2000年以前治疗过的患者的病理标本进行了审查。18例患者（辐射诱发肿瘤(n = 7),神经纤维瘤病/ 脑膜瘤病（meningiomatosis）相关肿瘤(n = 5),或随访小于6个月者(n = 6)），因不符合纳入标准而被排除。11个患者被排除在外,因为他们之前在其他中心接受SRS治疗 (n = 4)或EBRT治疗(剂量,中位数50.4 Gy)后立即接受SRS推量治疗结节性肿瘤(n = 7),一种由于放射副作用(ARE)的高发生率而被停用的老方法(4/7例患者，57%)。一例患者拒绝研究授权，留下68名患者可供分析。回顾性收集每个患者的基线数据特征、SRS治疗前磁共振成像(MRI)、放射外科剂量学以及随访的临床和影像学信息。尽可能根据手术记录和术后影像将手术切除范围分为总全切除术(GTR: Simpson  I-II级)和次全切除术(STR: Simpson III-V级)。本研究得到了机构伦理审查委员会的批准(IRB #21-000215)。考虑到该研究的回顾性无创性质，放弃了知情同意。

所有放射外科手术均基于框架，使用Leksell伽玛刀(Elekta Instruments, Norcross, GA)进行单次分割SRS治疗。剂量计划由专门的神经外科医生和放射肿瘤科医生使用Leksell GammaPlan (Elekta Instruments, Norcross, GA)基于钆剂的扰相梯度回波(SPGR) MRI进行。处方等剂量体积(PIV)覆盖了所有可识别的肿瘤，没有增加任何边缘扩展。对于完全切除的肿瘤，复发时进行SRS治疗照射；没有患者在没有可识别肿瘤的情况下进行手术后瘤腔SRS治疗。在研究期间，我们放射外科技术的本质没有改变。

64例中处方等剂量线为50%(94%)。中位9个等中心点(四分位范围[IQR] 5-13)覆盖中位体积8.0 cm3 (IQR 2.9-12.7)。中位肿瘤边缘剂量为16 Gy (IQR 15-18)，中位最大照射剂量为32 Gy (IQR 30-36)。

结果:

19例患者(28%)既往接受过外放射治疗(EBRT)(中位剂量，54 Gy)。中位随访时间为52个月。18例(26%)、17例(25%)和33例(49%)患者接受SRS治疗分别作为先期辅助（upfront adjuvant）治疗(≤6个月)、早期补救性(early salvage)(7-18个月)或晚期补救性(late salvage )治疗(>18个月)。3、5和10年无进展生存率(PFS)分别为52%、35%和25%。3年、5年和10年的疾病特异性生存率（DSS）分别为85%、78%和61%。在12例(18%)患者中观察到放射副作用(AREs)，最常见的并发症是增加或新发癫痫发作(n = 7)。相比先期辅助治疗(HR 3.17, P = 0.01)或晚期辅助治疗(HR 4.39, P<0.01),既往的外放疗史与PFS降低（HR5.92, P <0.01）、疾病特异性生存率（DSS）下降(HR 5.84, P <0.01)， 放射副作用（ARE）风险增加(HR 3.31, P = 0.04)相关。

讨论：

在这项研究中，我们分析了68例接受单次分割SRS治疗AM患者25年的预后。重要的是，我们排除了放射诱发和综合征性AM患者，以更好地描述临床实践中最常见的SRS治疗的患者结果。SRS治疗后，野内肿瘤控制率很高(84%)，但边缘和远处肿瘤进展频繁(38%)，导致5年无进展生存率仅为35%。我们没有发现较高的辐射剂量与肿瘤控制改善相关。这与Shepard等人的多中心研究中AM患者SRS治疗后5年无进展生存率(36%)和放射治疗肿瘤组(RTOG) 0589研究中EBRT后5年无进展生存率(40%)几乎相同。然而，重复SRS治疗可以挽救大多数复发肿瘤，因此5年疾病特异性生存率（DSS）为78%。虽然在我们的分析中，切除的范围并不影响放射外科治疗的结果，但应该强调的是，如许多手术系列所示，全切除术仍然是改善预后的重要目标。最常见的ARE是新的或增加的癫痫发作(CTCAE分级2 - 3级)，在所有患者中均通过抗惊厥药物治疗获得成功。总的来说，我们的结果支持SRS治疗是残留或复发AM患者的实用治疗选择的论点，但这些肿瘤仍然是一个管理挑战，经常需要额外的SRS治疗、切除术，或EBRT来延长生存。

我们发现既往前EBRT治疗是肿瘤控制、生存和ARE的阴性预测因子。具体来说，既往接受过EBRT患者的5年PFS (0% vs . 45%)和DSS (53% vs . 84%)较既往未接受过EBRT的患者差，他们有较高的ARE风险(32% vs . 10%)。虽然尚不清楚先前EBRT本身是风险还是肿瘤的特征，但先前的研究普遍支持先前EBRT对SRS治疗AM 后的预后有不利影响的概念。Zhang和同事报道了53例患者(AM, n = 44;MM, n = 9)接受射波刀SRS治疗(中位剂量，20Gy;中位分割数，n = 1)。20例(38%)患者之前接受过EBRT。多变量分析发现肿瘤分级和既往放疗与肿瘤复发风险较高相关。

Helis等人描述了从1999年到2019年接受单次分割SRS治疗的AM和MM的48例(183处肿瘤)患。男性和MM患者局部或边缘肿瘤进展的风险更大;他们注意到既往接受过EBRT的患者有风险增加的趋势(多变量分析P = 0.08)。这项由国际放射外科研究基金会进行的回顾性多中心研究包括271例患者(AM, n = 233；MM, n = 38)接受SRS治疗;55例(20%)患者有EBRT史。年龄增加，Ki-67指数>15%与PFS呈负相关。在单变量分析中，先前EBRT与PFS恶化(P = 0.01)和ARE风险增加(P = 0.04)相关，但在多变量分析中不是显著因素(PFS, P = 0.06;ARE，p = 0.1)。这些发现表明，在EBRT后复发的AM患者对电离辐射有抵抗性，然而SRS治疗通常是这些患者的最佳选择，尽管其结果不如未接受过放射治疗的患者。

对AM患者放疗的时机和类型尚存在争议。一些研究主张先期辅助EBRT，一些报道支持术后监测和补救性放疗，特别是对于GTR术患者，而第三组则主张将SRS治疗作为辅助或补救性技术。我们发现前期辅助SRS和挽救性SRS对于晚期复发同样有效，而早期复发(术后7 - 18个月)的补救性SRS治疗对于肿瘤进展有显著的风险。一种解释可能是早期疾病进展的患者肿瘤进袭性更强，可能与增殖指数升高有关，这与 SRS治疗AM和MM后疗效降低相关。此外，与在发现肿瘤生长前一直接受观察的接受STR患者相比，接受辅助性SRS治疗患者的肿瘤较小，弥漫性较少，允许更优化的放疗靶向。14例接受辅助SRS治疗的未接受过放疗的患者(中位随访，62个月)的亚组分析显示，5年无进展生存率为54%。2例患者接受了额外治疗(SRSx3次，切除+ EBRT)；5年和10年DSS率为88%。Shepard等人发现，在整个研究组中，(辅助性治疗与补救性治疗)AM和MM对基于适应证的无进展生存率无影响，但AM患者手术与SRS治疗之间的间隔缩短与无进展生存率改善相关。Zhang等人描述了一组没有既往放疗史的AM患者(n = 30)接受SRS治疗。接受辅助SRS(术后0-4个月)的患者中有2/12(17%)的肿瘤复发，而接受延迟SRS治疗的患者中有8/18(44%)的肿瘤复发，但这没有统计学意义(P = 0.11)。总的来说，尚不清楚SRS治疗时机和预后的重要性。最近的一项大型多中心研究显示，对于残留肿瘤患者，可以更好地考虑先期辅助放疗，我们的结果基本支持这一观点。另一方面，对于完全切除肿瘤的放疗仍存在争议。根据我们的数据，将切除到SRS治疗的时间作为连续或二分类的二元变量（dichotomized binary variable）进行分析，可能会掩盖其真实效果。我们的结果显示辅助治疗(≦6个月)或晚期补救性SRS( >18个月)优于早期补救性SRS(7-18个月)，其有效性有待进一步研究。

结论:

虽然接受了SRS治疗，但残留/复发不典型脑膜瘤（AM）患者的无进展生存率（PFS）仍然较差。既往外放射治疗（EBRT）史与较差的肿瘤控制率、较高的肿瘤相关死亡率和放射副作用风险增加相关。需要进一步研究SRS肿块的时机，以确定与挽救性SRS相比，先期辅助SRS治疗是否能提高肿瘤控制。

对于残留或复发的AM患者，单次分割SRS提供了高的野内肿瘤控制率，但肿瘤进展超出治疗体积是常见的，通常需要额外的程序。既往EBRT是与无进展生存期降低、疾病特异性生存率（DSS）下降和放射副作用（ARE）风险增加相关的主要因素。SRS作为术后辅助或晚期肿瘤进展的患者似乎有更好的无进展生存率，但需要进一步研究确定SRS治疗AM患者的最佳时机。