简单改变靶向药用法，效果居然好这么多？！

惊艳的三年总生存率

在最近结束的ESMO（欧洲肿瘤医学学会年会）会议上，公布了很多重要的研究结果。其中就包括二代ALK靶向药——塞瑞替尼亚洲人群数据。

大家都知道我对塞瑞替尼是很有感情的，因为身边好几位前同事参与了这个药的开发，包括Tom博士。（延伸阅读：致Tom，一个灿烂的生命）所以，我也为塞瑞替尼在亚洲人群临床试验上获得的优异疗效而感到欣喜。

ASCEND-8研究发现，携带ALK融合突变的晚期肺癌患者，采用新的服用方法（450mg，随餐）一线使用塞瑞替尼后，三年无进展生存达到58.9%（随访至38个月，中位无进展生存时间仍未达到），而总生存率更是高达93.1%！

这俩数据意味着，对使用塞瑞替尼的患者，用这个药以后，绝大多数3年后都还活着！其中一半以上的受试者在服药3年后，肿瘤依然得到了很好的控制！

在以前，这样的晚期肺癌无进展生存时长数据，是很难想象的。在创新药物的帮助下，晚期癌症开始变得像慢性病了。

钻石突变

塞瑞替尼属于二代ALK靶向药，针对的是有ALK融合突变的晚期非小细胞肺癌患者。

那么，什么是ALK融合突变呢？

ALK融合突变是一种肿瘤的基因突变类型，主要存在于肺癌，尤其是肺腺癌中。

它在坊间又被称为“钻石突变”，主要有两层意思：一是指它在肺癌中突变比例比较低，在中国，仅有大约6％ 的肺腺癌患者有ALK融合突变。二是指ALK突变患者使用靶向药物后，生存时间长，目前有研究证明，平均生存期已经接近7年！

但很有意思的是，ALK 突变在不吸烟患者中比例要大很多，占了10%~15%  。

中国80%以上的女性肺癌患者都是不吸烟的，这些患者有很大可能携带ALK或EGFR突变，这俩突变绝大多数都适合用靶向药。

所以，如果是不吸烟的肺癌患者，尤其是女性患者，一定要在医生的指引下第一时间做基因检测，看有没有这些突变。如果有，就可以在与医生讨论治疗方案时考虑选择更有针对性的靶向药，而不是盲目地选择化疗方案。

塞瑞替尼在中国已经上市两年了。

2018年7月，塞瑞替尼首次在中国获批，用于患者的二线治疗，也就是用于一代靶向药克唑替尼后出现进展或不耐受以后。

2020年5月，它的新适应症在中国获批，这次是直接用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗，也就是可以用于这些患者的一线治疗。

这次塞瑞替尼在亚洲人群中的优秀数据，再次证明了它作为一线治疗药物的价值。相信定会为ALK阳性非小细胞肺癌一线诊疗方案的丰富性添砖加瓦。

剂量更低，效果却更好

说起塞瑞替尼的临床疗效及安全性的研究历程，确是个一波三折的故事。

熟悉这个领域的人都知道，塞瑞替尼这次的数据着实来之不易，是科学家不断探索和优化的结果。

塞瑞替尼其实早在2014年就在美国上市了，开始是用于ALK融合突变患者的二线治疗，后来也获批用于一线治疗。临床研究发现，它疗效显著优于化疗，也优于第一代靶向药。更重要的是，这个药能透过血脑屏障，对脑转移病灶也有用。

看起来一切似乎都很美好，但用于临床的时候，却发现虽然开始多数肿瘤都会缩小，但长期控制效果却并不太理想。

仔细分析，发现是由于绝大多数人都出现了腹泻、恶心、呕吐等副作用。虽然并不致命，但却影响了生活质量，导致大家无法坚持服用；而且塞瑞替尼这个药物的疗效与其在体内的暴露剂量紧密相关，无法持续服用会严重影响药物在体内的暴露剂量。如果缺乏用药的依从性，这样的治疗效果自然大打折扣。

正因为这个原因，在很长一段时间，塞瑞替尼在临床的使用受到很大限制，医生顾虑很大。

参与这个药物开发的科学家挺郁闷的，因为动物试验中，并没有发现塞瑞替尼和其它药物有这么大的差异。

大家都在想，到底是咋回事儿呢？

经过研究，研发人员发现问题出在了药物的使用剂量和方法。

塞瑞替尼是一个口服药，最初推荐750mg空腹服用。但患者空腹使用后，药物不仅会杀伤癌细胞，还会在胃肠道大量积累。浓度太高，就带来了腹泻、恶心、呕吐等各种不良反应。

怎么办呢？

科学家做了很多研究，幸运的发现，只要改变塞瑞替尼的服用方式，从750mg空腹变成450mg随餐，就能大大降低胃肠道中药物浓度，从而降低副作用。

以前是空肚子吃更多药，现在是和饭一起吃更少的药。

一方面，药物整体少了，自然胃肠道量少了。另一方面，随着饭一起吃，能刺激胆汁分泌，加快药物吸收，也能减少胃肠道积累的药物浓度。

果不其然，调整用法后，患者胃肠道副作用比例确实显著降低了！

腹泻、恶心、呕吐导致的停药率，分别从18.2%下降到6.5%，10.9%%下降到0.9%，9.1%下降到0.9%。

而且450mg随餐这一新用法，绝大多数副作用都是1级轻微，极少有3/4级不良反应发生。

大家可能会问，减量后副作用确实更小，但会不会导致到达肿瘤部位的有效药物也减少，反而影响效果呢？

这是个好问题。

研究发现，虽然药物剂量低了，但由于随餐服用后，药物在消化道的吸收加强，更多药物进入血液，所以有效药物浓度完全没有降低，也就意味着450mg随餐与750mg空腹对肿瘤的杀伤力几乎完全一致！

新的用法用量让副作用降低了，而且并未影响杀伤肿瘤，同时又提高了用药依从性，这些因素最终反映在了令人欣喜的临床数据上。

如果比较一下无进展生存期数据，到3年的时候，450mg随餐组还有58.9%的患者疾病得到很好的控制，而750mg呢？一个都没有了。

如果比较3年的总生存患者比例，数据是93.1%比70.9%，450mg随餐组也是完胜。

正因为如此，塞瑞替尼在中国获批上市的时候，推荐的剂量已经都调整成了450mg随餐服用。我们这次看到的亚洲人群数据，也都是新剂量调整以后的结果。

选择合适的治疗方案

在中国上市的ALK的靶向药已经有多个。

随着新数据出炉，目前一线治疗的主流方案，已经从一代的克唑替尼，转为二代的塞瑞替尼或阿来替尼。

在二代ALK靶向药中，阿来替尼是目前中国一线应用最广泛的。现在塞瑞替尼证明了它也是很好的选择之一。

面对ALK融合突变肺癌，这俩药无论是肿瘤控制率，还是整体副作用，都是比较理想的。应该说，选哪个都不错。但是在精准医疗时代，不同药物之间确实会有一些细微差异，正是因为这些差异的存在，才更需要专业的医生根据每位患者的具体情况来选择更为合适的治疗方案。

一方面，要看患者具体的突变。

ALK融合突变患者使用靶向药后，可能产生新的ALK基因突变而耐药。不同的二代ALK靶向药能抑制的突变并不完全相同。比如塞瑞替尼对1171/1196/1269点位突变有用，而阿来替尼对F1174V有用。

正因为如此，ALK突变患者使用一种二代靶向药耐药后，仍可能从另一个二代靶向药中获益。比如，用阿来替尼后耐药的患者，如果基因检测发现是因为ALK基因的I1171N突变，那用塞瑞替尼还有可能使病症得到进一步治疗。反之亦然。

另一方面，要看患者对不同副作用的耐受度。

塞瑞替尼的副作用主要在胃肠道，比如腹泻，恶心等，阿来替尼则是肝脏和肾脏问题 ，表现为胆红素上升，血肌酐升高等。患者本来就有胃肠道或肝肾问题，医生可能会优先推荐对应副作用更小的药物。

特别高兴看到塞瑞替尼优秀的最新数据，参与的科学家们功不可没，肯定都很有成就感。

随着越来越多靶向新药的出现，未来ALK融合突变肺癌患者很多都可能活到5年，甚至7年以上。对于他们而言，癌症可能会变成一种慢性病，这对增强患者治疗信念、提高生存质量都是一种里程碑式的转变。相信会有更多的好消息，让“钻石”更加闪亮。

致敬生命！

*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考文献：

[1] ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study ofCeritinib, 450 Mg or 600 Mg, Taken With a Low-Fat Meal Versus 750 Mg in FastedState in Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged MetastaticNon-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367.

[2]I1171 Missense Mutation (ParticularlyI1171N) Is a Common Resistance Mutation in ALK-positive NSCLC Patients Who HaveProgressive Disease While on Alectinib and Is Sensitive to Ceritinib. LungCancer. 2015 May;88(2):231-4.

[3]Targeting ALK: Precision Medicine Takes onDrug Resistance. Cancer Discovery. 2017 Feb;7(2):137-155.

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[6]Ceritinib in ALK-rearranged non-small-celllung cancer. N Engl J Med. 2014 Mar 27;370(13):1189-97

[7]Multicenter Phase II Study of Whole-Bodyand Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-RearrangedNon-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib:Results From ASCEND-2. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2866-73.

[8]First-line ceritinib versus platinum-basedchemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4):a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929.

[9]Ceritinib versus chemotherapy in patientswith ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapyand crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):874-886.