【内分泌疾病管理继续教育】看懂甲状腺功能化验单：甲状腺功能指标异常的临床解析
文章来源：中华内分泌代谢杂志,2020,36 (05): 448-452
作者：李洋 滕卫平 滕晓春
摘要
甲状腺疾病是内分泌科的常见病，甲状腺功能测定已经成为评估甲状腺疾病患者最常用的检测指标，本文总结了临床上可能会遇到的甲状腺功能指标的异常情况，并进行病因分析，以期为临床医生的诊断提供思路。
一、甲状腺功能指标的检测方法和常见的干扰因素
1．血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH) 血清TSH测定技术发展到目前共经历了三代。第一代：放射免疫法(RIA)，其灵敏度为1.0 mIU/L，能够检测临床甲减而不能诊断临床甲亢；第二代：免疫放射法(IMA)，其灵敏度为0.1 mIU/L，这一代检测方法已可以诊断甲亢，但是无法区分临床和亚临床甲亢；第三代采用的是非核素标记技术，包括免疫酶测定法、免疫荧光法、免疫化学发光法等，其灵敏度小于0.01 mIU/L，其中免疫化学发光法是目前最常用的检测TSH的方法。该方法采用双抗体夹心法原理，是双位点免疫学分析方法。 TSH的检测结果容易受到许多因素干扰，导致测定结果偏高(多见)或偏低(少见)。常见干扰因素包括： 异嗜性抗体(heterophilic antibodies)：是由已知的或未知的抗原物质刺激人体产生的一类能与多个物种的免疫球蛋白发生相对弱的结合的多重特异性免疫球蛋白。广义的异嗜性抗体也包括人抗鼠抗体(Human anti-animal antibodies, HAAAs)、类风湿因子(Rheumatoid factor)等。可干扰双位点TSH免疫学分析方法，其可与标记抗体或捕获抗体单独结合，导致测定结果偏低(少见)，也可以结合于标记抗体与捕获抗体之间导致测定结果偏高(多见)[2,3]。检测干扰的方法包括：连续血清稀释法、利用非免疫动物血清封闭或聚乙二醇沉淀后复测、或改用竞争性免疫法试剂盒复测等。 巨TSH：是由TSH单体与抗TSH抗体组成的巨大复合体。正常TSH是一种28 kDa的小分子，具有生物活性的激素，很容易被肾脏过滤，而巨TSH是一种至少150 kDa的大分子物质，在血循环中聚集，可以导致TSH测定结果假性升高。检测干扰的方法：凝胶过滤色谱仪可以检测到巨TSH[4]。 生物素、抗链霉亲和素抗体、抗钌抗体也会干扰以生物素-链霉亲和素免疫分析为检测平台的试剂盒的测定结果[5,6]。过量的生物素会从链霉亲和素蛋白包被的微粒中置换生物素化的抗体-抗原复合物，导致假性低TSH水平(因为检测信号与TSH浓度正相关)。抗链霉亲和素抗体、抗钌抗体也会导致TSH假性降低。但偶尔抗钌抗体也会导致TSH假性升高。 2．血清总甲状腺素(total thyroxine，TT4)和总三碘甲腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3) 血清总甲状腺激素包括游离甲状腺激素和与血浆蛋白结合的甲状腺激素。T4全部由甲状腺产生，而T3 20%直接由甲状腺产生，80%在外周组织中由T4经脱碘代谢转化而来。血清中99.97%的T4与血浆蛋白相结合的形式存在，其中60%～75%与甲状腺结合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG)结合，15%～30%与甲状腺素结合前白蛋白或甲状腺素运载蛋白(Thyroxine-binding prealbumin, TBPA或Transthyretin, TTR)结合，10%与白蛋白(albumin，ALB)结合。而血清中99.7%的T3与血浆蛋白结合，其中80%与TBG结合，9%与TBPA，11%与ALB结合[7]。 血清TT4、TT3的测定，历史上经历了蛋白结合碘、竞争性蛋白结合法，现在普遍采用的是非核素标记的免疫法(标记物为酶、荧光或化学发光物质)和液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)。同LC-MS/MS相比，免疫法测定TT4的精确度和稳定性优于TT3，可能与后者的血清含量较低有关[8]。 甲状腺激素的检测结果也容易受到许多因素干扰，导致测定结果偏高或偏低，常见干扰因素包括： 甲状腺激素自身抗体(Thyroid hormone autoantibody, THAAb)也会干扰免疫法甲状腺激素的测定结果[9]。THAAb是一种多克隆的自身反应性抗体，属于IgG亚型，在自身免疫性疾病的患者中普遍存在。在一步法免疫试剂盒测定中，待测血清和标记的激素类似物同时加入反应室中并竞争固相抗体。THAAb易与标记的激素类似物结合，导致检测信号减少，甲状腺激素测定水平假性升高。解决方案：改用两步法免疫试剂盒可以减少干扰。 异嗜性抗体(heterophilic antibodies)：可干扰竞争性甲状腺激素免疫学分析方法，其可与捕获抗体结合，减少了甲状腺激素类似物和捕获抗体的结合，导致测定结果假性偏高[2,3]。 生物素、抗链霉亲和素抗体、抗钌抗体也会干扰以生物素-链霉亲和素免疫分析为检测平台的试剂盒的测定结果。过量的生物素会从链霉亲和素蛋白包被的微粒中置换生物素化的T3、T4类似物，导致甲状腺激素水平假性升高(因为信号与激素浓度成反比)[5,6]。抗链霉亲和素抗体、抗钌抗体也会导致甲状腺激素水平假性升高。但偶尔抗钌抗体也会导致T3、T4假性降低。 3．血清游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)和游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3) 游离型甲状腺激素是甲状腺激素的活性部分，是实现该激素生物效应的主要形式，是诊断甲状腺疾病的首选指标，但其在人体内含量极微，FT4仅约占TT4的0.03%，FT3约占TT3的0.3%。 血清游离甲状腺激素的测定目前有三种方法，(1)直接测定法。即首先采用平衡透析或超滤或凝胶过滤，将游离和结合的甲状腺激素进行分离，之后采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)进行测定，这是检测血清游离甲状腺激素的金标准，但是该方法价格昂贵、操作复杂，仅少数实验室能完成，一般仅用作制定参考值。(2)间接测定法，即估算法。估算法首先测定TT3和TT4，之后评估与血浆蛋白结合的甲状腺激素比例，计算出游离T4和游离T3指数(FT4I和FT3I)，再乘以TT4或TT3，该方法可以间接反映血清FT4和FT3水平。但是当存在血浆蛋白(例如TBG、TTR、ALB)结合异常、甲状腺激素自身抗体、非甲状腺性疾病综合征时，结果会受影响。(3)免疫测定法。目前应用最广泛，优势是自动化操作、性价比高，不足之处是除了受到血浆蛋白结合异常、甲状腺激素自身抗体、异嗜性抗体等的干扰之外，同直接法相比，免疫法测定FT3、FT4的准确性和稳定性差，不如TT3、TT4的结果准确和稳定[10,11]。
二、甲状腺功能指标异常的临床解析
临床上常见的异常甲状腺功能指标的组合方式主要包括以下8种，本文将对这8种组合涉及的情况进行阐述。
(一)T3、T4正常，TSH升高 1．亚临床甲减。患者仅有血清TSH水平轻度升高，而血清T4，T3水平正常，患者无甲减症状或仅有轻微甲减症状。 2．非甲状腺性疾病综合征(nonthyroid illness syndrome，NTIS，又称为甲状腺病态综合征)的恢复期，TSH可以呈现出一过性升高，但通常TSH<20 mU/L。 3．破坏性甲状腺炎恢复期。包括亚急性甲状腺炎和产后甲状腺炎等。 4．未治疗的原发性肾上腺功能减退症、接受重组人TSH针剂治疗的患者、左甲状腺素吸收不良的情况。 5．TSH抵抗综合征。TSH抵抗综合征是由于机体对具有生物活性的TSH敏感性降低的综合征[12]。其特征为：血清甲状腺球蛋白正常、甲状腺自身抗体阴性。无甲状腺肿(正常甲状腺或甲状腺发育不良)，根据TSH抵抗征程度的不同，甲状腺激素水平可正常或降低。因此TSH抵抗综合征分为甲状腺功能正常的高TSH血症和甲状腺功能减退两种类型。已发现部分TSH抵抗综合征患者存在TSHR基因突变，但TSHR基因突变只能解释部分TSH抵抗综合征。 6．干扰导致的TSH假性升高。例如异嗜性抗体、巨TSH。 (二)T3、T4正常，TSH降低 1．亚临床甲亢。患者没有甲亢临床症状或症状不特异，虽然血清T3和T4在正常范围内，但血清TSH低于参考范围。 2．引起血清TSH降低的其他疾病，例如库兴综合征、垂体或下丘脑功能不全、非甲状腺性疾病综合征、精神障碍-双向情感障碍或严重抑郁等。 3．药物：糖皮质激素、多巴胺及其激动剂、生长抑素类似物、类维生素A药物。 4．干扰导致的TSH假性降低。例如异嗜性抗体。此外生物素、抗亲和素抗体、抗钌抗体也会干扰生物素-链霉亲和素免疫分析为检测平台的试剂盒的测定结果，导致假性降低。 5．TSHβ变异。TSHβ基因变异(R55G)导致TSHβ的表位改变，导致TSH不与某种试剂盒的TSH单克隆抗体结合，因此导致测定结果假性降低[13,14]。 (三)T3、T4升高、TSH降低 1．甲状腺毒症。根据甲状腺的功能状态，甲状腺毒症可分为甲状腺功能亢进类型(甲亢)和非甲状腺功能亢进类型。前者包括：弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)，多结节性毒性甲状腺肿、自主高功能腺瘤、非自身免疫性甲状腺功能亢进症、妊娠期一过性甲状腺毒症(gestational transient thyrotoxicosis, GTT)等。后者包括破坏性甲状腺炎和服用外源性甲状腺激素等。 2．干扰。生物素、抗链霉亲和素抗体、抗钌抗体也会干扰以生物素-链霉亲和素免疫分析为检测平台的试剂盒的测定结果，导致T3、T4假性升高、TSH假性降低。 (四)T3、T4升高，TSH升高或正常 1．β型甲状腺激素抵抗综合征(thyroid hormone resistance syndrome，RTHβ)。RTHβ病因是由于甲状腺激素核受体β基因突变，导致体内TRβ表达的组织对甲状腺激素不敏感，表现为甲状腺功能减退，而TRα表达的组织表现为甲状腺功能亢进，患者常以甲状腺肿及心动过速为首发症状，少数儿童伴有生长及智力发育延缓。RTHβ的患病率估计为1/40000左右。85%～90%RTHβ呈家族性遗传，绝大部分为常染色体显性遗传，极少数为常染色体隐性遗传。10%～15%未发现TRβ基因突变。基因检测甲状腺激素核受体β基因突变是诊断本病的金标准[15,16]。β型甲状腺激素抵抗综合征极易被误诊为甲亢，给予抗甲药治疗或放射碘治疗或手术治疗，这样会加重甲状腺激素抵抗，临床上要尤为重视，避免误诊误治。 2．促甲状腺激素腺瘤(TSH瘤)。TSH瘤患者表现出甲状腺功能亢进症状和体征。它既可以发生于垂体，亦可以异位，异位主要发生于鼻咽部。RTHβ合并垂体意外瘤与TSH瘤鉴别困难，血清α-GSU、血清α-GSU/TSH比值、L-T3抑制试验、TRH兴奋实验有助于鉴别RTHβ和TSH瘤[17,18]。 3．TBG增高导致TT4和TT3测定结果增高。包括遗传性TBG增多症、妊娠、病毒性肝炎、某些药物(雌激素、口服避孕药、雌激素受体激动剂、吩噻嗪、三苯氧胺等)[19,20,21]。 4．家族性异常白蛋白性甲状腺功能正常的高甲状腺素血症。ALB与甲状腺激素的亲和力增强，可以导致TT3或TT4单独或同时增高。虽然理论上不影响FT3、FT4水平，但是由于免疫法和间接法的局限性，FT3、FT4测定值会出现假性升高[19,20,21]。 5．家族性异常甲状腺素运载蛋白性甲状腺功能正常的高甲状腺素血症。TTR与甲状腺激素的亲和力增强，由于TTR主要与T4结合，所以主要导致TT4、FT4增高，FT3、TT3正常[20,21]。 6．青春期前人群的T3、T4、TSH较成人偏高，因此需要制定年龄的特异性参考范围，否则可能导致误诊[22]。 7．精神疾病——双向情感障碍或严重抑郁等。 8．干扰。例如甲状腺激素自身抗体、异嗜性抗体、生物素-链霉亲和素免疫分析为检测平台的试剂盒受到的干扰。一些药物也会影响T3或T4与其结合蛋白之间的平衡，从而导致游离甲状腺激素水平的改变，这些置换剂包括阿司匹林、呋塞米、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、非甾体抗炎药、保泰松和肝素[23]。其中肝素研究的最广泛，肝素可以导致FT4、FT3假性升高，但对TT3、TT4无影响。 (五)T3、T4降低，TSH降低或正常 1．中枢性甲减：垂体性和下丘脑性甲减的统称，一般系因下丘脑、垂体肿瘤、手术、放疗、产后垂体出血坏死。往往同时伴有继发性肾上腺皮质功能减退症、继发性性腺功能减退症。 2．单一性TSH缺乏，少见。 3．非甲状腺性疾病综合征。非甲状腺疾病所致，是由于严重的慢性消耗性、全身性疾病的情况下，机体对疾病的适应性反应。常见于禁食和慢性营养不良、饥饿，蛋白质缺乏等。急慢性疾病感染性疾病，发热，急性心肌梗死，慢性退行性疾病，慢性疾病如肝硬化，慢性肾脏疾患及肾功能不全，恶性肿瘤等。患者血清TT3，FT3均降低，rT3升高，TSH水平正常或升高，病情危重时血清T4降低[24]。 4．TBG降低导致TT4和TT3测定结果降低。包括遗传性TBG缺乏症、多种药物(雄激素、糖皮质激素、生长激素、利福平等)[20,25]。 (六)T3、T4降低，TSH升高 1．临床甲状腺功能减退。临床上最常见的甲状腺功能减退原因是自身免疫性甲状腺炎，包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎、产后甲状腺炎等。 2．先天性甲减、甲状腺131I治疗后甲减、手术治疗后甲减、亚急性甲状腺炎的甲减期。 3．药物：碘剂、含碘造影剂、锂抑制碘摄取和甲状腺激素的分泌，导致甲状腺激素水平下降。酪氨酸激酶抑制剂也可以导致甲状腺激素水平下降[26]。 (七)T3升高，T4降低或正常，TSH升高或正常 1．Allan-Herndon- Dudley综合征单羧酸转运蛋白8基因(monocarboxylate transporter 8, MCT8)突变是本病的发病原因。MCT8属于甲状腺激素转运体家族，其对T3转运进入中枢神经元至关重要。MCT8的失活可以导致神经元中T3的缺乏，最终导致中枢神经系统发育受损。本病属于X染色体连锁疾病，男性发病，女性影响不大。患者具有严重精神发育迟缓、发音困难、手足徐动症样活动、肌肉发育不全和痉挛性截瘫。患者血清中T3升高，T4降低或正常，rT3下降，TSH升高或正常。血清性激素结合球蛋白(SHBG)水平显著升高。基因诊断是诊断本病的金标准[27]。 2．α型甲状腺激素抵抗综合征(thyroid hormone resistance syndrome α，RTHα)。 RTHα是由于甲状腺激素核受体α基因突变所致，患者往往具有明显的甲状腺功能减退症的临床表型，例如面部宽大，鼻子扁平，唇舌肥厚、神经智力发育障碍、心率缓慢、儿童期身材矮小、长期便秘等。实验室检查：FT4降低或正常低值、FT3升高或正常高值、T4/T3的比值降低、rT3水平显著低于正常、TSH正常。轻度的正细胞性贫血和血清肌酸激酶升高。基因诊断是诊断RTHα最直接的方法[28,29]。 (八)T4升高，T3降低或正常，TSH正常 见于硒代半胱氨酸插入序列结合蛋白2 (SECISBP2，简称SBP2)基因突变。这是一种甲状腺激素代谢障碍性疾病，本病呈常染色体隐性遗传。SBP2是合成硒代半胱氨酸的关键蛋白，已知有25种人类的硒蛋白包含一个或多个硒代半胱氨酸残基，硒代半胱氨酸位于硒蛋白的催化活性中心，SBP2突变会导致含硒脱碘酶介导的甲状腺激素代谢障碍，其中对2型脱碘酶影响最大，导致T4向T3转化障碍[30]。患者可以出现生长迟缓、青春期延迟，严重者影响生长、出现神经系统发育障碍、不孕不育、肌病、听力损伤、光敏感性、免疫缺陷。患者T4升高、T3降低或正常低值，rT3升高，TSH正常或偏高。低血清硒水平、低硒蛋白水平是该疾病的一个生化标志，SBP2基因突变是诊断本病的金标准。
三、总结
1．临床上对于没有甲状腺疾病症状、体征的患者(例如甲状腺肿、心率快或慢、嗜睡、发育迟缓等)，或应用甲状腺药物治疗过程中症状、体征与甲状腺功能指标不一致的患者，首先排除检测干扰带来的误差，例如异嗜性抗体、巨TSH、甲状腺激素自身抗体、药物以及生物素-链霉亲和素原理为检测系统的试剂盒的干扰等，以避免误诊。 2．加强对罕见甲状腺疾病的认识，例如RTH、TSH瘤、甲状腺功能正常的高甲状腺素血症、Allan-Herndon-Dudley综合征等，这些特殊疾病的甲状腺功能结果往往不能用垂体-甲状腺轴的正负反馈原理解释。 3．注意特殊时期。例如青春期前甲状腺功能指标不能用成人的参考值范围，否则可能会误诊。非甲状腺性疾病的危重期和缓解期，甲状腺功能指标变化多样。 4．药物干扰。避孕药、多巴胺及其激动剂、糖皮质激素、生长抑素类似物、酪氨酸激酶抑制剂、苯巴比妥钠、利福平等也会导致甲状腺功能指标异常。
参考文献 （略）
继续教育选择题
1．为排除TSH是否受到异嗜性抗体干扰，可以采用哪些方法检测干扰( )
A.连续血清稀释法
B.利用非免疫动物血清封闭或聚乙二醇沉淀后复测
C.改用竞争性免疫法试剂盒复测
D.以上方法都对
2．血清中99.97%的T4与血浆蛋白相结合，请选出哪个不是与T4结合蛋白( )
A.甲状腺结合球蛋白
B.甲状腺素结合前白蛋白
C.球蛋白D.白蛋白
3．血清TT3、TT4升高，TSH正常，可能考虑是下列哪种疾病？( )
A.促甲状腺激素腺瘤
B. β型甲状腺激素抵抗综合征
C.家族性异常白蛋白性甲状腺功能正常的高甲状腺素血症
D.以上疾病都可能
4．α型甲状腺激素抵抗综合征的临床特点不包括以下哪项？( )
A. rT3水平升高
B. rT3水平降低
C.血清T3升高或正常高值
D. T4/T3的比值降低
5．Allan-Herndon-Dudley综合征的致病基因是( )
A. TRα
B. TRβ
C. MCT8
D. SBP2
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