【人物与科研】上海有机所孟繁柯研究员课题组：钴催化高烯醇钴对环丙烯的不对称氢烷基化反应
导语
手性环丙烷是许多天然产物或生物活性分子中的关键结构单元，也是有机合成中的重要合成中间体。发展一种立体选择性的制备官能团化的环丙烷的方法对于复杂分子的合成与药物开发具有重要意义。此前报道过的对映选择性地合成环丙烷结构的方法主要有：金属催化的卡宾对末端烯烃的插入反应；烯丙醇或高烯丙醇的Simmons-Smith环丙烷化反应；共轭加成串联活化烯烃环化成环丙烷等。尽管这些方法能达到较高的选择性，但一些限制依然存在：对于卡宾插入和共轭加成串联环化要求有吸电子取代基对于烯烃经行活化，而Simmons-Smith环丙烷化则要求有导向基团的存在。因此发展新型催化不对称方法，以高效高对映选择性地构建环丙烷化合物具有重要意义。近日，上海有机所的孟繁柯研究员课题组在该领域取得了新突破（图1）。
图1
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
孟繁柯研究员课题组简介
课题组成立以来，致力于探索新型钴催化的不对称反应，开发新的反应模式，高效高立体选择性地构建手性化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11049 ）。
孟繁柯研究员简介
孟繁柯，中科院上海有机所研究员。2010年在北京大学化学与分子工程学院获得学士学位；2015年在美国波士顿学院取得博士学位；2015年10月至2016年8月在波士顿学院从事博士后研究；2016年8月回国后进入上海有机所工作。获得2014年国家优秀自费留学生奖学金，2014至2015年荣获Bristol-Myers Squibb Fellowship in Synthetic Organic Chemistry，入选中组部第十三批青年项目。
前沿科研成果
钴催化高烯醇钴对环丙烯的不对称氢烷基化反应
环丙烯的去对称官能团化反应，无需预先安装特定官能团，就可以通过从单一的环丙烯转化制备出多种多取代的环丙烷。此前已实现的环丙烯的对映选择性的官能团化反应有：铑催化的氢锡化、氢硼化、氢甲酰化和氢酰化，铜催化的氢硼化、氢硝酮化、碳铜化、碳锌化、碳镁化和氢烯丙基化，铁或钯催化的碳锌化、氢炔基化，镧系金属催化的氢胺化、氢炔基化、和2-甲基氮杂芳环的加成，钴催化的氢烯基化、氢硅化，氮杂环卡宾催化的氢酰化等。但其中对映选择性地在环丙烯上引入不同烷基地方法较少。仅有的几例是由Marek课题组的报道的（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15414; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 6783; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1543）。利用格氏试剂或锌试剂在铜催化下的可以在环丙烯上引入简单烷基，但是该方法只能引入无官能团的简单烷基，同时会产生化学计量的副产物。过渡金属催化的环丙醇开环产生的高烯醇金属盐参与的偶联反应或对不饱和碳碳键的加成反应可以用于β-官能团化酮的合成，仅有的一例对映选择性的报道是由Yoshikai课题组发展的高烯醇钴对于氧杂桥环烯烃的立体选择性的加成，但其底物范围也限于氧杂桥环烯烃。因此，本文作者设计了钴催化环丙醇开环原位产生高烯醇钴中间体对环丙烯的不对称氢烷基化反应，高效高立体选择性且原子经济性地构建烷基取代环丙烷。该策略所面临地挑战主要在于：可能高烯醇钴较低的反应活性或许需要更高的反应温度，这对对映选择性的控制不利；另外，高烯醇钴可能存在的β-H消除过程抑制所需的反应途径。
作者首先选择3,3-二取代环丙烯1a与环丙醇2a作为模板底物，对反应条件进行了筛选。作者发现当选取Co(OAc)2为钴源时，无需外加质子源和碱，只需要简单加入的钴盐、(S,S)-Et-DuPhos配体和反应底物，在MeCN中能以高收率和高立体选择性得到氢烷基化产物（图2）。
图2. 反应条件筛选
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在优化条件下，作者首先对环丙烯的底物普适性经行了探究（图3）。对于芳基上不论是吸电子基团、给电子基团、邻位位阻基团和杂芳环都高效地得到高立体选择性地产物。二烷基取代的环丙烯因为两侧位阻区分较小而非对映选择性稍有所降低（3u-v）。
图3. 环丙烯底物范围
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
对于环丙醇部分的底物范围（图4），同样吸电子取代、富电子取代芳基和杂芳基都能很好兼容。对于邻位带位阻的芳基环丙醇（5h）和烷基取代环丙醇（5o）则得到稍低的对映选择性。而对于烯基取代环丙醇这样一类在此前环丙醇的钴催化不对称转化中没有研究过的底物，在该体系下也能高对映选择性的得到单一非对映异构体的α,β-不饱和酮化合物（5p-u）。
图4. 环丙醇底物范围
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
另外，作者还成功实现了酯基取代环丙醇这样一种具有挑战性的底物的反应（图5）。因为酯基的强吸电子性可能会导致形成高烯醇钴时酮羰基的氧对于钴中心配位能力减弱，从而降低高烯醇钴的反应活性。通过加入20 mol%的碱DABCO和15当量的MeOH，同时降低催化剂当量和反应浓度，能够以稍低的收率和最高>95:5 dr, 98:2 er得到一系列含环丙烷的α-酮酯。
图5. 酯基取代环丙醇的底物范围
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了证明该反应的实用性，作者对进行了一系列的衍生化实验（图6）。酮3a可以经CBS还原得到相应的手性醇7和8；酮5a可以经Baeyer-Villiger氧化得到酯9；酮酯6a可以经Dakin氧化得到酸10，然后经Curtius重排得到胺11；而α,β-不饱和酮5p可以被高效地还原为5o，解决了烷基取代环丙醇对映选择性低的问题。
图6. 官能团化
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后作者进行了初步的机理研究（图7）。研究表明：第一，高烯醇钴以syn-加成到环丙烯上位阻小的一侧，且形成的手性碳钴键在后续质子化中不会发生异构化；第二，当投入1:1的氘代与非氘代环丙醇时，环丙烷上有22%的氢被氘代，说明质子转移步骤（II到III或者VII到3a）可能为决速步。令人意外的是，作者还发现在酮的α-位有10%的氢被氘代，对此，作者又进行了控制实验，结果表明羰基α-位的氘可能是由高烯醇钴中间体的烯醇化引入的。因此，作者提出可能的催化循环。首先配位到钴中心的环丙醇发生分子内的拔氢再进过 β-C-C键断裂生产高烯醇钴中间体IV，高烯醇钴中间体IV再与环丙烯发生顺式插入后被质子化产生氢烷基化产物3a重生催化剂I完成催化循环。
图7. 机理研究
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202012122），该论文第一作者为博士研究生黄巍。上述研究工作得到了国家自然科学基金委和中国科学院战略性先导科技专项（B类）和上海市青年科技启明星计划的资助。