【述评】重视常见神经免疫疾病激素冲击治疗和减量方案的规范性
文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(9) : 876-884
作者：陈嘉欣 冯慧宇
摘要
糖皮质激素（简称“激素”）是神经系统免疫性疾病的一线治疗药物，激素冲击治疗具有强大的抗炎和免疫抑制作用，是疾病急性期诱导缓解的重要手段，但同时对机体代谢影响显著，可引起较多不良反应，其不良反应发生率与激素的剂量及疗程等明显相关［1, 2, 3］。因此，规范并合理用药尤为重要。然而，目前国内各医院激素冲击治疗的具体方案并不规范和统一，甚至同一学科内，不同医生对同一疾病的用药方案也各不相同，尤其是激素冲击治疗后的减量方案，存在较大差异和随意性。我们对近10年国内外常见神经免疫疾病诊治指南中关于疾病急性期的激素治疗方案，尤其是激素冲击治疗的剂量、疗程及减量方案进行梳理和总结，以引起临床医生重视。
一、视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）
目前国外各个国家及地区对于NMOSD的激素冲击治疗方案相对一致，均推荐甲泼尼龙1 000 mg/d，连续冲击3~7 d［4, 5, 6, 7, 8, 9, 10］。现越来越多的证据表明，长期的免疫抑制疗法对减少NMOSD的复发至关重要［11, 12, 13］。故国外各版NMOSD指南的减量方案，大多建议静脉激素冲击治疗后，序贯口服激素治疗，后续个体化逐渐减量至维持治疗。各国指南有关NMOSD的激素冲击治疗及减量方案详见表1。
而中国2016年NMOSD诊治指南的激素冲击治疗及减量方案却与国外指南明显不同，具有静脉疗程长、累积剂量大的特点［10］。我国指南推荐冲击后阶梯式递减方案，予甲泼尼龙1 000 mg/d静脉冲击，连用3 d后日剂量减半，从500、240至120 mg，各用3 d，静脉疗程共12 d；继而口服泼尼松60 mg/d，每周减量10 mg，至泼尼松30~40 mg/d时加用免疫抑制剂治疗，并根据后续药物作用时效的快慢，逐步放缓激素减量的速度并长期维持。研究发现，NMOSD急性期内重复超过2个疗程的激素冲击对于NMOSD患者神经功能的长期预后无显著影响［14, 15］。因此，我们认为，激素冲击治疗2次后仍无效的NMOSD不适宜进行第3次冲击，而应尽早联合血浆置换和（或）静脉输注免疫球蛋白等治疗。
同为中枢神经系统脱髓鞘疾病的抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病和急性播散性脑脊髓炎，因缺乏大样本随机对照试验，大部分国家及地区尚无相关的诊治指南或专家共识。我国在2019年以及欧洲儿科联盟在2020年关于抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病的专家共识中，激素治疗方案均借鉴NMOSD，推荐大剂量、短疗程冲击，小剂量长期维持［16, 17, 18, 19］。另外，作为中枢神经系统脱髓鞘疾病核心临床症状之一的急性脊髓炎，激素冲击治疗方案同前述，后续依据相关抗体是否呈阳性等综合评估后决定是否需长期激素维持治疗［20］。
二、多发性硬化
虽然2019年国际多发性硬化专家共识对该病急性期激素冲击治疗尚未给出具体的推荐方案［21］，但大部分国家和地区的诊治指南对此意见较为一致：即推荐静脉使用甲泼尼龙1 000 mg/d，连用3~5 d［5，22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29］。针对部分特殊人群，如妊娠期多发性硬化患者同样适用此方案，但孕早期（前3个月）激素对胎儿有潜在致畸风险，因此，仅建议在有严重神经功能缺损时使用［30, 31］。而对于儿童患者，仅欧洲一些国家、美国及中国专家对其有所关注，有相应指南或共识可供参考，但方案各异，尚未统一［5，25，32］。关于减量方案，各版多发性硬化指南虽有差异，但多建议静脉激素冲击治疗后直接停用；仅病情较重或疗效不佳者需继续口服激素治疗。各国指南有关多发性硬化的激素冲击治疗及减量方案详见表2。
目前认为，延长激素用药时间对多发性硬化患者的神经功能恢复无长期获益［33］。因此，我国2018年多发性硬化专家共识在2014版共识的基础上进行了修订，删除了成人激素冲击治疗的阶梯式减量方案［25，34］。新版共识明确推荐对病情较轻或神经功能恢复良好的患者，在静脉冲击治疗后直接停用激素；疗效欠佳者继续口服泼尼松60~80 mg/d，随后每2天减量5~10 mg，直至减停，原则上总疗程不超过3~4周。减量过程出现症状加重或复发者，可再次予激素冲击治疗或改用血浆置换治疗。
有研究结果提示，多发性硬化患者非急性期间断规律行激素冲击治疗，有利于预防疾病复发、延缓残疾进展和减少颅内病灶，尤其是复发缓解型患者，甚至可延缓脑萎缩，达到更高级别的无疾病活动状态［35, 36, 37］。但目前国内外指南尚无关于多发性硬化非急性期的激素冲击治疗推荐。
三、自身免疫性脑炎
在临床实践中，高达80%的自身免疫性脑炎对免疫治疗有较好疗效，急性期可予激素冲击治疗，同时联合静脉输注免疫球蛋白或血浆置换［38, 39, 40, 41, 42, 43］。近年来，中国和意大利相继出台的自身免疫性脑炎诊治专家共识中，病情较重者推荐激素冲击治疗联合静脉输注免疫球蛋白或血浆置换［44, 45］。意大利2019年专家共识推荐成人予甲泼尼松1 000 mg/d，儿童则按30 mg·kg⁻¹·d⁻¹计算，静脉疗程均为5 d［44］。但对激素减量方案无具体描述，建议对一、二线治疗后症状改善不完全及有复发风险者，可每月1次行激素冲击维持治疗，连续1~2年。而中国2017年专家共识推荐静脉使用甲泼尼龙1 000 mg/d，连用3 d后改为500 mg/d，再用3 d［45］。随后减药方案可继续静脉滴注甲泼尼龙40~80 mg/d，或直接改口服泼尼松1 mg·kg⁻¹·d⁻¹，维持2周后逐渐减量，每2周减5 mg，总疗程约为6个月。目前自身免疫性脑炎的治疗推荐均基于回顾性研究结果和单中心临床经验，需进一步研究和深入探讨。
四、炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病
急性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病是吉兰-巴雷综合征最常见的亚型。多项临床研究结果显示，单独使用激素治疗无益于吉兰-巴雷综合征的预后［46, 47, 48］。因此，国外临床经验和中国2019年吉兰-巴雷综合征专家共识均不推荐使用激素冲击治疗［49, 50, 51, 52］。但因各种现实因素限制，目前国内许多医院仍选择激素治疗该类患者，尤其在疾病早期或症状严重时。由于缺乏循证医学证据，且激素有相关不良反应，应尽量避免使用。
对于慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病，激素冲击治疗则存在争议［53］：部分学者认为甲泼尼龙1 000 mg/d，连续3~5 d，后续定期予甲泼尼龙1 000 mg/d，每周1次，逐渐延长间隔时间和减少药物剂量，对患者长期预后较好［54, 55］；部分学者则认为激素冲击对患者的残疾改善不明显，且增加了不良反应的发生［56, 57］。因此，欧洲神经学会联盟/周围神经学会2010年诊治指南中无激素冲击方案的推荐，且此后未见更新［58］。随着对该病认识的深入，2019年，我国慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病诊治指南则推荐，病情严重者可予甲泼尼龙500~1 000 mg/d，连续3~5 d后序贯口服泼尼松1~1.5 mg·kg⁻¹·d⁻¹，维持1~2个月后，每2~4周减量5~10 mg，至20 mg之后缓慢减量，每4~8周减量5 mg/d，或小剂量维持，疗程为1.5~2年［59］。值得注意的是，对纯运动型亚型的患者，激素治疗可能导致其病情加重，故不建议行冲击治疗［58, 59, 60, 61］。
五、重症肌无力危象
由于大剂量激素治疗初期（2周内）可能导致25%~70%的重症肌无力患者症状加重，诱发肌无力危象，激素冲击治疗一般仅用于有创机械辅助通气的危象患者［62, 63］。然而，在多数欧美国家的重症肌无力诊治指南中，并无激素冲击治疗的详细方案［64, 65, 66, 67, 68］。仅在2016年的德国指南中，有提及肌无力危象时的激素冲击治疗方案，但日剂量选择范围较大，为甲泼尼龙500~2 000 mg，且无具体选择标准可循，减量方案也未有详述［69］。而临床实际中，针对病情严重的危象患者，欧美神经科医生也会选择联合血浆置换或静脉输注免疫球蛋白进行激素冲击治疗，且静脉冲击后序贯口服激素，逐渐减量至最低有效剂量，长期维持［70］。
而在亚洲，2015年日本的重症肌无力诊治指南及2014年重症肌无力胸腺切除术术后危象的诊治建议均推荐激素冲击治疗，具体方案为静脉使用甲泼尼龙1 000 mg/d，连续3 d［71, 72］。其中，2015年版的指南认为，激素冲击治疗初期有诱发肌无力症状加重的风险，因此不作为全身型重症肌无力危象治疗的首选，对美国重症肌无力基金会分型在Ⅲ型或以上，或有咽喉肌受累者更应慎重。为避免激素冲击治疗引起的肌无力症状加重，可将静脉疗程缩短为1 d，或甲泼尼龙日剂量减为500 mg［71］。但两版指南对激素冲击的减量方案均无详述。临床上，对于重症肌无力危象患者，日本医生常在甲泼尼龙冲击治疗后续接口服泼尼松，个体化逐渐减量，以期尽早达到最佳疗效和激素最小维持剂量（口服泼尼松≤5 mg/d）［71，73, 74］。
在2015年版的中国重症肌无力诊治指南中，急性期激素治疗推荐了两种方案，涉及的药物种类、剂量及疗程均不同［75］。方案一为静脉使用甲泼尼龙1 000 mg/d，连用3 d后改为500 mg/d，再用2 d，静脉疗程共5 d；方案二则是静脉予地塞米松10~20 mg/d，连用7 d。两种方案都推荐静脉治疗后改口服泼尼松0.5~1 mg·kg⁻¹·d⁻¹或20 mg/d，维持4~16周后逐渐减量至维持量。
各国指南有关重症肌无力危象的激素冲击治疗及减量方案详见表3。
六、结语
总的来说，在疾病急性期，各国指南或专家共识推荐的激素治疗药物多为甲泼尼龙，仅在2015年中国重症肌无力诊治指南和2018年巴西多发性硬化指南中认为可选择地塞米松［29，75］。甲泼尼龙和地塞米松均为人工合成的激素，作用时间分别为12~36 h和36~54 h。其中，长效的地塞米松显著影响人体内激素分泌的昼夜节律，且由于对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用比中效的甲泼尼龙强，因此不良反应也相应较多。而关于激素冲击治疗的剂量和疗程，各国指南对甲泼尼龙的推荐范围为500~2 000 mg/d，最常用的是1 000 mg/d，疗程则建议连用3~7 d，多为3~5 d。因此，纵观近10年神经免疫疾病国内外的诊治指南和专家共识，关于激素冲击治疗的药物种类、剂量及疗程，一致性相对较好，基本上都是建议“狠打早停”，即大剂量、短疗程，成人以静脉应用甲泼尼龙1 000 mg/d，连续3~5 d为最常用方案［4, 5, 6, 7, 8, 9, 10，17，25，29, 30, 31，44，71, 72］。
但对于激素冲击治疗后的减量方案，不同病种差异较大，部分国外指南和共识甚至没有明确或详细地描述。根据现有指南的推荐和临床实际使用情况，病种不同，减量速度及注意事项亦相应不同。针对NMOSD，国外指南建议静脉冲击后续用口服激素治疗，中国指南则推荐静脉冲击后阶梯减量，再续以口服激素治疗。根据临床实践，抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病、急性播散性脑脊髓炎、自身免疫性脑炎和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的激素减量方案大多类似国外的NMOSD方案，冲击后缓慢减量，小剂量长期维持。关于多发性硬化，国内外指南均建议静脉冲击治疗后直接停用，部分国家认为疗效欠佳者可继续口服激素治疗。而重症肌无力危象，国内外神经科医生均倾向于激素冲击后续用口服激素治疗，并逐渐减量至最低有效剂量维持。
目前临床医生常忽略疾病的种类及特点，用一种疾病的激素冲击治疗和减量方案包揽所有病种，甚至存在滥用现象，对无研究证据证实有效的病种，也使用激素冲击治疗。采用的冲击和减量方案五花八门，普遍存在初始剂量不足、减量太慢、疗程过长等情况，引发各种本可避免的不良反应。规范化激素冲击治疗及减量，既能最大限度地发挥其疗效，又能减少相关不良反应的发生，值得临床医生关注和重视。有必要就常见神经免疫疾病的激素冲击治疗及其减量方案，制订统一、规范的专家共识或指南，以指导临床实践。
本文在撰写过程中得到了中山大学附属第一医院神经科曾进胜教授和解放军总医院第一医学中心神经科蒲传强教授提出的宝贵修改建议
参考文献略