【人物与科研】华中师大吴安心课题组：碘促进的多组分双重C(sp3)–H键胺化/环化合成2,4-二氨基-1,3,5-三嗪骨架
导语
吴安心教授课题组简介
吴安心课题组自2003年成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简捷的合成新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成；所开拓的I2-DMSO组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环反应工具箱，在有机合成领域得到广泛应用。近年来，课题组开展了自由基化学和金属化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文100余篇，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun., Org. Chem. Front., J. Org. Chem., Adv. Synth. Catal., Chem. Eur. J.等国际知名期刊。课题组目前有博士5名、硕士7名。
吴安心教授简介
吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985年于兰州大学化学系获得学士学位。1988年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988年至1994年，在兰州大学医学院药学系任教。1997年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001年04月至2003年07月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于华中师范大学工作。主持包括国家自然科学基金重点在内的基金9项。
前沿科研成果
碘促进的多组分双重C(sp3)–H键胺化/环化策略：合成2,4-二氨基-1,3,5-三嗪骨架
三嗪类化合物作为一种明星分子，被广泛的应用在医药，农药领域，此外，这样一类多氮杂环还具备一系列优秀的生物学活性。因此它的合成一直以来受到了化学家们广泛的关注。例如辽宁大学梁福顺教授课题组巧妙的利用全氟烷基卤化物作为不同寻常的一碳合成子，在光催化的条件下与双胍偶联来构筑了2,4-二氨基-1,3,5三嗪骨架。浙江大学药学院张辰课题组在过渡金属催化的条件下高效的实现了卤代烯烃，醇等作为一碳合成子来与双胍偶联实现2,4-二氨基-1,3,5-三嗪骨架的构筑（Scheme 1a）。这些优美的合成方法丰富了三嗪合成中反应的复杂性和新颖性，但是利用双胍作为胺源，其底物的范围比较狭窄，而且其大多数的双胍都需要苛刻的条件去预制备。为了克服这一局限性，开发新的方法，例如原位产生的胺源替代双胍，去合成2,4-二氨基-1,3,5-三嗪骨架仍是在一个值得挑战的课题。
（来源：Organic Letters）
近些年来，利用甲基酮和腈类化合参与的多组分串级环化反应模式为多氮杂环的合成提供很好的方法。在2018年，湖南大学周永波课题组利用甲基酮作为亲核试剂去进攻腈类化合物，进一步发生串级环化，实现了嘧啶类化合物的构筑 （Figure 1a）。在这里，作者基于I2/DMSO组合试剂体系，其设想能否利用甲基酮作为亲电试剂，被两分子的氰胺连续进攻，来实现甲基酮C(sp3)–H键双重胺化去原位生成胺源，并且这样一个带有多个亲电位点的胺源可以被芳胺进一步亲核进攻，串级环化来构筑2,4-二氨基-1,3,5-三嗪架（Figure 1b）。
（来源：Organic Letters）
在此，吴安心课题组建立了一种基于I2/DMSO体系的多组分双重C(sp3)–H键胺化/串级环化方法去合成2,4-二氨基-1,3,5-三嗪骨架，该方法利用简单易得的氰胺双重胺化甲基酮C(sp3)–H键所原位生成的胺源替代之前反应的双胍，避免了起始底物复杂预制备的过程，进一步拓展了底物的宽泛性（Scheme 1b）。
作者首先以苯乙酮，氰胺，对甲苯胺为模板底物对反应条件进行了优化，通过对温度，碘的用量，添加剂的种类等一系列条件筛选后，最后发现在110 ℃条件下，DMSO作为溶剂，加入2.0当量的碘，1.0当量三氟乙酸作为添加剂能以72%的分离收率得到目标产物（Table 1）。
（来源：Organic Letters）
为了考察甲基酮的反应兼容性，作者考察了一系列甲基酮底物。对于供电子基取代甲基酮，卤素取代的甲基酮，吸电子基以及杂环取代的甲基酮都能以中等到较高的收率得到目标产物。值得注意的是，大位阻的甲基酮，例如2-萘乙酮，1-萘乙酮，2-乙酰芴也都能很好的转化为最终的目标产物（Scheme 2）。
（来源：Organic Letters）
接着，作者也研究了芳胺的底物适用范围，芳胺侧的取代基为烷基、卤素，吸电子基等均可以顺利转化。此外，杂芳胺8-氨基喹啉也能很好的兼容这一反应，得到双杂环的产物（Scheme 3）。
（来源：Organic Letters）
作者随后进行了一系列的机理验证实验。首先，苯乙酮在I2/DMSO体系中能以定量的产率得到酮醛及其水合物种（Scheme 4a）。接下来，作者分别用α-碘代苯乙酮，水合酮醛，邻碘苯胺置于标准条件下反应，都能顺利的转换成目标化合物（Scheme 4b，4c，4d）。这些实验结果表明α-碘代苯乙酮，水合酮醛，邻碘苯胺是这个多组分反应可能的中间体。紧接着，作者把预制备的未碘代的产物置于标准条件下反应，并没有检测到碘代的产物。这项实验结果表明，苯胺邻位的碘代过程是发生在反应的初始阶段 （scheme 4e）。最后作者把苯乙酮和氰胺单独置于80 ℃条件下反应，通过CS-MS检测到亚胺中间体A′（scheme 4f）。
（来源：Organic Letters）
基于相关的控制实验和参考文献，作者提出了可能的反应机理。首先苯乙酮经过iodination/Kornblum oxidation过程得到酮醛1ab，紧接着酮醛1ab连续被两分子的氰胺进攻去实现甲基酮双重C(sp3)–H键胺化过程，得到中间体A。与此同时，苯胺的邻位被碘代生成邻碘苯胺2aa，原位生成的邻碘苯胺2aa和原位生成的胺源A发生交叉捕获，进一步环化/氧化芳构化得到目标化合物三嗪。
（来源：Organic Letters）
综上所述，作者开发了一种多组分串级环化模式的反应去合成三嗪骨架。该反应中利用简单易得的氰胺作为桥梁，通过连续四个C-N 键的构筑连接起甲基酮和芳胺分子，为2,4-二氨基-1,3,三嗪以及不对称三嗪的合成提供了一个新的思路和例证。
该工作“Iodine-Promoted Multicomponent Synthesis of 2,4-Diamino-1,3,5-triazines”为题发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03130）上。第一作者为华中师范大学三年级博士研究生赵鹏。通讯作者为华中师范大学吴安心教授和湖北师范大学殷国栋教授。研究工作得到了国家自然科学基金（21971079, 21971080, 21772051）的资助。