遗传性疾病：单基因遗传疾病

单基因遗传疾病

概述

单基因遗传病

·       常染色体显性

·       常染色体隐性

·       X连锁显性

·       X连锁隐性

·       Y连锁

·       Y连锁

系谱图

Ø  遗传代谢病（inborn errors of metabolism，IEM）

Ø  遗传性生化代谢缺陷的总称

Ø  基因突变--蛋白质分子在结构和功能改变--酶、受体、载体缺陷--生化反应和代谢异常--反应底物或者中间代谢产物蓄积--临床表现

Ø  遗传代谢病种类繁多，目前已达数千种，常见有400～500种

Ø  单一病种患病率较低，但是总体发病率较高、危害严重，是临床的疑难杂症

遗传代谢性疾病的分类

氨基酸代谢病

苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型胱氨酸血症、高甲硫氨酸血症、白化病、尿黑酸症、酪氨酸血症、高鸟氨酸血症、瓜氨酸血症、精氨酸酶缺乏症等

碳水化合物代谢病

半乳糖血症、  葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、果糖不耐受症、糖原贮积症、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶缺陷等

脂肪酸氧化障碍

肉碱转运障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

尿素循环障碍及高氨血症

氨甲酰磷酸合成酶缺陷、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷、瓜氨酸血症、精氨酸琥珀酸血症、精氨酸血症、N-乙酰谷氨酸合成酶缺陷等

有机酸代谢病

甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、多种辅酶A羧化酶缺乏症、戊二酸血症等

溶酶体贮积症

戈谢病、黏多糖病、GM1神经节苷脂贮积症、尼曼-皮克病等

线粒体代谢异常

Leigh综合征、Kearns-Sayre综合征、MELAS综合征等

核酸代谢异常

着色性干皮病、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症

金属元素代谢异常

肝豆状核变性（Wilson病）、Menkes病

内分泌代谢异常

先天性肾上腺皮质增生症（21-羟化酶缺乏症、11-羟化酶缺乏症、17-羟化酶缺乏症等）

其他

卟啉病、1-抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维变性、葡萄糖醛酸转移酶缺乏症等

遗传代谢病的致病机制

基因突变

蛋白酶功能降低

底物的堆积

产物的缺乏

旁路代谢途径

旁路代谢产物产生

苯丙酮尿症

（一）病因

（二）临床表现

患儿出生时正常，通常在 3～6个月时开始出现症状，1岁时症状明显。

Ø  神经系统：智力发育落后最为突出，智商常低于正常。有行为异常，如兴奋不安、忧郁、多动、孤僻等。可有癫痫小发作，少数呈现肌张力增高和腱反射亢进。

Ø  皮肤：患儿在出生数月后因黑色素合成不足，头发由黑变黄，皮肤白皙。皮肤湿疹较常见。

Ø  体味：由于尿液和汗液中排出较多苯乙酸，可有明显鼠尿臭味。

（三） 实验室检查

Ø  Phe浓度：哺乳3~7天，

·       经典型PKU＞1200μmol/L

·       轻度PKU＞360μmol/L～＜1200μmol/L

·       轻度HPA＞120μmol/L～≤360μmol/L

Ø  尿蝶呤图谱分析：BH4缺乏症鉴别诊断

·       HPLC分析尿中新蝶呤（N）增加和生物蝶呤（B）极低，N/B增高，比值（B/B+N%）<5%

Ø  DHPR活性测定：

·        二氢生物蝶啶还原酶缺乏症时该酶活性明显降低

Ø  DNA分析

·       苯丙氨酸羟化酶、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶、二氢生物蝶啶还原酶等基因缺陷

（四） 鉴别诊断

Ø  苯丙氨酸负荷试验（phenylalanine loading test）

·       口服苯丙氨酸100mg/kg，1~4小时测定血苯丙氨酸浓度。　

Ø  BH4负荷试验（BH4 loading test）

·       口服BH4 20mg/kg（静脉2~10mg/kg），1，2，4，8小时测定血苯丙氨酸浓度，负荷前、负荷后4~8小时进行尿蝶呤谱分析 （urinary pterine analysis）。

　　经典型PKU和异型PKU，苯丙氨酸负荷后血苯丙氨酸浓度均升高。异型PKU（BH4缺乏者） BH4 负荷后４～８小时，血苯丙氨酸浓度正常，经典型PKU血苯丙氨酸浓度无明显下降。

（五）诊断治疗

Ø  确诊后应立即治疗。开始治疗的年龄越小，预后越好

Ø  采用低苯丙氨酸配方奶治疗，血浓度降至理想浓度

Ø  较大婴儿及儿童低苯丙氨酸食物原则，Phe浓度过高或过低影响生长发育

Ø  饮食治疗中需定期测定血苯丙氨酸浓度，调整食谱，低苯丙氨酸饮食治疗至少持续到青春期

Ø  怀孕前血苯丙氨酸应控制120～360μmol/L，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿

Ø  再生育时进行产前基因诊断

Ø  对BH4缺乏症，诊断6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症患儿需补充BH4、5-羟色胺和L-DOPA

Ø  二氢生物蝶啶还原酶缺乏症采用饮食限制苯丙氨酸摄入、5-羟色胺和L-DOPA及四氢叶酸治疗

肝豆状核变性

又称Wilson病

常染色体隐性遗传性疾病

临床上以肝硬化、眼角膜K-F环和锥体外系三大表现为特征

发病率约为1︰30 000~ 1︰100 000

（一） 病因

基因突变，铜蓝蛋白和铜氧化酶活性降低，铜自胆汁中排出锐减，但由于患儿肠道吸收铜的功能正常，因此大量铜贮积在体内重要脏器组织，影响细胞的正常功能。

（二） 临床表现 

Ø  起病年龄：5～12岁多见

Ø  肝脏损害最常见，可呈慢性或者急性发病

Ø  神经系统的症状：程度不等的锥体外系症状

Ø  眼角膜K-F环：多见于晚期患儿

Ø  其他伴发的症状：溶血性贫血、血尿或蛋白尿、精神心理异常等。

（三） 辅助检查  

Ø  血清铜蓝蛋白  患儿通常低于200mg/L

Ø  血清铜氧化酶活性  明显降低

Ø  24小时尿铜排出量增高 可高达100～1000μg，伴有血铜浓度降低

Ø  K-F环检查 早期需在眼科裂隙灯下检查，以后肉眼亦可见到

Ø  DNA分析

（四）诊断

Ø  根据肝脏和神经系统症状

Ø  体征：特别是角膜K-F环阳性

Ø  实验室检查结果，血清铜蓝蛋白低于200mg/L，铜氧化酶吸光度低于0.17可确立诊断

（五）治疗原则

原则：防止或减少铜在组织内蓄积，终身治疗

Ø  促进铜排泄的药物   青霉胺（penicillamine）

Ø  减少铜吸收  硫酸锌

Ø  青霉胺与锌盐联合治疗可减少青霉胺的用量

Ø  低铜饮食   避免食用含铜量高的食物，如肝、贝壳类、蘑菇、蚕豆、豌豆、玉米和巧克力等

糖原贮积症

型号和病名	酶缺陷	主要临床表现
0 型	糖原合成酶	酮症低血糖
Ⅰa型 Von Gierke病	葡萄糖-6-磷酸酶	矮小、肝大、低血糖
Ⅱ型 Pompe病	α-1，4-葡萄糖苷酶	肌张力低下、肥厚型心肌病、心脏扩大
Ⅲ型 Cori病	脱支酶	低血糖、惊厥、肝大
Ⅳ型 Andersen病	分支酶	肝大、进行性肝硬化
Ⅴ型 McArdle病	肌磷酸化酶	疼痛性肌痉挛、血红蛋白尿
Ⅵ型 Hers病	肝磷酸化酶	轻度低血糖、生长迟缓、肝肿大
Ⅵ型 Tarui病	肌磷酸果糖激酶	肌痉挛、肌红蛋白尿
Ⅸ型	肝磷酸化酶激酶	肝大

糖原贮积症Ⅰa型

（一）病因

葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）基因缺陷

常染色体隐性遗传性疾病

是肝糖原贮积症最常见的类型

（二） 临床表现

Ø  重症：新生儿低血糖和乳酸酸中毒

Ø  典型：婴儿期肝肿大、生长落后、身材矮小、部分患儿有低血糖症状，四肢瘦弱，肝肾增大，骨质疏松

Ø  长期并发症：肝腺瘤、进行性肾功能不全

（三）辅助检查

Ø  生化异常   低血糖、酸中毒，血乳酸、血脂及尿酸升高，肝功能异常

Ø  口服糖耐量试验   血乳酸明显下降提示GSD Ⅰa型

Ø  胰高血糖素刺激试验  患儿血糖无明显升高

Ø  肝组织活检   可见PAS染色阳性物增多；电镜见胞浆糖原增多

Ø  DNA分析  进行基因诊断

肝脏病理

（四）诊断

Ø  临床诊断：

·       病史、体征

·       血生化检测结果

Ø  辅助诊断：口服糖耐量试验、胰高血糖素刺激试验

Ø  准确分型：基因诊断

（五）治疗

原则：维持血糖正常，抑制低血糖所继发代谢紊乱，延缓并发症

Ø  在严重低血糖时，可静脉给予葡萄糖0.5g/（kg·h）。

Ø  饮食治疗   是治疗的重要手段

·       日间：少量多次喂给碳水化合物食物

·       夜间：使用鼻饲点滴葡萄糖（维持血糖 4～5mmol/L）

Ø  1岁后：生玉米淀粉治疗

Ø  补充各种微量元素和矿物质

黏多糖贮积病

黏多糖降解酶的缺乏

黏多糖积聚在机体不同组织

骨骼畸形、智能障碍、肝脾增大等一系列临床症状和体征

（一）病因

Ø  黏多糖：结缔组织细胞间的主要成分

·       硫酸皮肤素（dermatan sulfate，DS）

·       硫酸肝素（heparan sulfate，HS）

·       硫酸角质素（karatan sulfate，KS）

·       硫酸软骨素（chondroitin sulfate，CS）

·       透明质酸（hyaluronic acid，HA）

Ø  多糖链的降解在溶酶体进行

·       糖苷酶

·       硫酸脂酶

·       乙酸转移酶

Ø  不同的黏多糖需不同的溶酶体酶进行降解

（二）临床表现

疾病	缺陷酶	累积代谢物	受累部位
MPS  Ⅰ Hurler，Scheie	α-1艾杜糖醛酸苷酶（α-lduronidase）	硫酸皮肤素、硫酸肝素	脑，心，骨，关节，眼及其他
MPS  Ⅱ Hunter	艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶	硫酸皮肤素、硫酸类肝素	脑，心，骨，关节，眼及其他
MPS  ⅢA Sanfilippo  A	类肝素-N-硫酸酯酶	硫酸肝素	脑
MPS  ⅢB Sanfilippo  B	α-N-乙酰葡糖胺酶	硫酸肝素	脑
MPS  ⅢC Sanfilippo  C	N-乙酰基转移酶	硫酸肝素	脑
MPS  ⅢD Sanfilippo  D	葡糖胺-6-硫酸酯酶	硫酸肝素	脑
MPS  Ⅳ A Morquio  A	半乳糖-6-硫酸酯酶	硫酸软骨素、硫酸角质素	脑，关节，眼及其他
MPS  Ⅳ B Morquio  B	β-D半乳糖酶	硫酸角质素	心，骨，关节，眼及其他
MPS  Ⅵ Maroteaux-Lamy	N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶	硫酸皮肤素、硫酸软骨素	心，骨，关节，眼及其他
MPS  Ⅶ Sly	β-D-葡糖醛酸酶	硫酸皮肤素、硫酸类肝素、硫酸角质素	脑，心，骨，关节，眼及其他
MPS  Ⅸ	N-乙酰氨基葡糖-6-硫酸酯酶	硫酸角质素、硫酸类肝素	骨，关节

（三）辅助检查

Ø  尿黏多糖测定

Ø  骨骼X线检查

·       骨质疏松

·       颅骨增大，蝶鞍增大

·       脊柱后凸或侧凸，胸骨端增宽

·       椎体呈楔形或扁平

·       掌骨短粗，基底尖，指骨远端窄圆，骨化成熟延迟

Ø  酶学分析

·       特异性酶活性测定结果，可对黏多糖病分型

Ø  DNA分析

（四）治疗

酶替代治疗

Katherine P Ponder，et al. Expert Opin Biol Ther . 2007

甲基丙二酸血症

甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）

常染色体隐性遗传性疾病

甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或其辅酶钴胺素（维生素B₁₂）代谢缺陷所致

患病率约为1/34 000

（一）病因

Ø  MMA分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏（mut型）和辅酶钴胺素代谢障碍两大类。

·       甲基丙二酰辅酶A变位酶（MUT）

·       辅酶钴胺素（cblA、cblB、cblH、cblC、cblD和cblF）

Ø  单纯型甲基丙二酸血症：mut、cblA、cblB及cblH缺陷

Ø  MMA合并同型半胱氨酸血症：cblC、cblD和cblF缺陷

（二）临床表现

Ø  早发型

·       1岁内起病

·       神经系统症状严重：惊厥、运动功能障碍、舞蹈徐动症等

·       血液系统：巨幼细胞贫血

·       肝肾功能损伤

Ø 甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷患儿发病早，迅速进展

Ø  迟发型

·       多在4～14岁，甚至于成年期起病

·       脊髓、外周神经、肝、肾、眼、血管及皮肤等多系统损害

·       儿童或青少年期：急性神经系统症状，亚急性脊髓退行性变

（三）辅助检查

Ø  一般检查   常规生化检查包括血尿常规、肝功能、肾功能、血气分析、血糖、电解质、血氨、血乳酸及血清同型半胱氨酸测定等。

Ø  串联质谱血酰基肉碱检测   血丙酰肉碱水平及丙酰肉碱与乙酰肉碱比值升高。

Ø  气相色谱-质谱尿有机酸检测  尿液中甲基丙二酸、甲基柠檬酸和3-羟基丙酸排量显著增加。

（四）辅助检查

Ø  酶学分析   MMA酶缺陷类型

Ø  基因突变检测  基因突变分析是MMA分型最可靠的依据

Ø  影像学检查

（五）治疗

Ø  急性期治疗

·       补液、纠酸为主，限制蛋白质摄入，保证热量

·       腹膜透析或血液透析：持续高氨血症（血氨＞600μmol/L）

·       左旋肉碱，维生素B₁₂

Ø  长期治疗

·       饮食治疗：限制天然蛋白质摄入，给予不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉

·       维生素B₁₂有效型患儿每周肌内注射维生素B₁₂

·       左旋肉碱：促进甲基丙二酸和酯酰肉碱排泄

·       甜菜碱和叶酸：用于合并同型半胱氨酸血症、贫血患儿

·       甲硝唑、新霉素：减少肠道细菌产生的丙酸

本章小结：

Ø  人类每个有核细胞都存在一套完整的基因组，估计约含有25000个基因。

Ø  在临床上，遗传学正迅速地成为“核心要素”的角色。

Ø  了解人类和医学遗传学的术语、概念、典型疾病，并从遗传学与基因组学的视角探讨健康和疾病，会逐渐成为每一个医生、及医学生需要掌握的基础知识。

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内科学

内科学在临床医学中占有极其重要的位置，它是临床医学各科的基础学科，所阐述的内容在临床医学的理论和实践中有其普遍意义，是学习和掌握其他临床学科的重要基础。它涉及面广，包括呼吸、循环、消化、泌尿、造血系统、内分泌及代谢、风湿等常见疾病以及理化因素所致的疾病。与外科学一起并称为临床医学的两大支柱学科，为临床各科从医者必须精读的专业。