从黯然退场到稳步向前，ADC药物进入快速发展时期！

每一个新药物的研发上市都需要过五关斩六将，作为新兴的抗癌神器，ADC药物经历了哪些“磨难”呢？今天我就一起来聊一聊ADC药物的“进化史”！

欢迎收看《ADC新语》第二期——ADC药物的发展史。

20世纪初，一位科学家首次提出了一种想法：有没有一种药物可以定位到细胞身上发挥作用呢？这个神奇的想法最后被赋予了一个奇幻色彩的名字“魔法子弹”，而这就是ADC药物的原型由来。

早在100年前，科学家们就构想出ADC药物的雏形，但是科学的发展终究不可能是一帆风顺的。两个药物应该怎么偶联，如何保证药物运输过程不掉落，并且在指定位置能爆发能量等等都是研究难题。直到20世纪50年代，ADC药物才取得了重大进展。

1958年Mathe首次将抗鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤偶联用于白血病的治疗，拉开了抗体偶联药物的研究序幕。但是动物来源的抗体并不能在人类身上使用，如何将抗体偶联药物的疗效和安全性达到足够要求成为治疗性的药物？这又是一个研究的难点。

直到2000年，人类历史上第一个被FDA批准上市的ADC药物——吉妥单抗终于出现，为ADC药物真正用于临床实践带来了希望的曙光^[1]。

第一代ADC药物——黯然退场

第一代ADC药物中只有吉妥单抗上市，并且最后由于没有带来明显的获益以及发生了一些严重的不良反应，吉妥单抗于2010年撤市。

第一代ADC药物主要是通过不可降解的连接子与小鼠单克隆抗体结合。药效和活性都较低血液中药物的浓度低于治疗的有效浓度，再加上靶点抗原低表达，药物不足以杀死癌细胞；连接子较为不稳定，毒性较大；鼠源抗体，免疫反应较大。种种原因导致了初代ADC药物黯然退场

第二代ADC药物——稳步向前

2011-2020年间，全球范围内先后上市了多款第二代ADC药物，其中比较有代表性的为Brentuximab Vedotin和 T-DM1 。

第二代ADC药物，技术得以改进，提高了肿瘤细胞靶向性，再加上更加有效地小分子抑制剂。显示出了良好的临床疗效和安全性。

① 抗体：使用全人源单克隆抗体，靶向性和靶标结合力更强，能通过靶向肿瘤特异性抗原，更有效地将细胞毒素定向富集于肿瘤组织从而杀灭靶细胞^[2-3]。

② 连接子第二代ADC药物的连接子表现出更好的稳定性，并且在后续的ADC药物开发中被继续应用。如T-DM1采用不可裂解的硫醚键连接子，在血液中更稳定，脱靶毒性更低 ^[2-3]。

③ 第二代ADC药物应用了细胞毒活性更高的MMAE和MMAF，以及美登素衍生物DM1和DM4^[2-3]。

④ 第二代ADC药物的偶联效率明显提高，这也进一步提高了治疗的有效性^[4]。

目前上市的这些ADC基本都属于第二代范畴。然而，仍然有一些有一些缺点。比如脱靶毒性，存在未结合的抗体以及药物抗体比（DAR）较大（大于4），引起ADC聚集或快速被清除，总体具有较低的治疗窗口。

第三代ADC药物——快速发展

第三代ADC药物结合前两代的不足进而优化优化单克隆抗体，linker以及毒性化学小分子成为开发第三代ADC药物的关注点。

① 选择人源化或全人源单克隆抗体分子，已经成为ADC药物发展的主要趋势。并且，为了增加病灶靶细胞的结合特异性和药物在病灶区域的富集能力，双特异抗体被应用于新一代ADC药物的设计开发^[5-6]。

② 在连接子上，新一代ADC药物采用的是可裂解连接子，既保持了ADC 药物在血液循环中的稳定性，又可使细胞毒药物在肿瘤部位快速释放，与不可裂解连接子相比，具有可裂解连接子的ADC对靶抗原表达的依赖性较小^[7]。

③ 而新一代ADC药物采用定点偶联，能在特定位点实现细胞毒素的连接，稳定性好，在血液中不容易脱落^[8-9]。

④ 在载药上，新一代ADC药物采用了更高活性的细胞毒药物，如安曲霉素类衍生物PBD、喜树碱类（CPT）衍生物SN-38等，具有较高的细胞膜渗透性，因而能发挥强效的旁观者效应，针对异质性肿瘤具有较大的应用潜力^[5]。

第三代ADC中的代表就是DS-8201，目前在美国、欧盟、日本都以获批于HER2阳性转移性乳腺癌，并正在胃癌、肺癌等多瘤种领域开展相关研究，DS-8201作为新一代ADC药物的典型代表，目前已展现出大好势头，未来可期。

ADC药物在各大癌种中遍地开花，也期待能有更多适用于乳腺癌患者的ADC药。下一期开始为大家介绍目前乳腺癌中的ADC药物有哪些？

在医师节来临之际，我们有幸邀请到了广东省人民医院乳腺科主任廖宁教授为大家进行专家答疑！

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封面图片来源：稿定设计

责任编辑：乳腺癌互助君

参考来源：

[1]Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.

[2]Hafeez U, Parakh S, Gan HK, et al. Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy. Molecules. 2020 Oct 16;25(20):4764.

[3] Jain N, Smith SW, Ghone S, Tomczuk B. Current ADC Linker Chemistry. Pharm Res. 2015 Nov;32(11):3526-40. d

[4]Abdollahpour-Alitappeh M, Lotfinia M, Gharibi T,et，al.Antibody-drug conjugates (ADCs) for cancer therapy: Strategies, challenges, and successes.J Cell Physiol. 2019 May;234(5):5628-5642.

[5] Beck A, Goetsch L, Dumontet C, Corvaïa N. Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2017 May;16(5):315-337.

[6]朱梅英. 抗体药物偶联物:肿瘤治疗领域的“魔术子弹”. 药学进展,2021,45(03):161-166.

[7] Xu Z, Guo D, Jiang Z, et al. Novel HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugates of Trastuzumab Beyond T-DM1 in Breast Cancer: Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201a) and (Vic-)Trastuzumab Duocarmazine (SYD985). Eur J Med Chem. 2019 Dec 1;183:111682.

[8]李明莹,汪琳,马宁宁. 定点偶联技术在抗体药物偶联物中的应用. 药学进展,2021,45(03):180-187.

[9]Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5097-5108.