在上半部分中，首先解释了本文中的一些基本术语，然后对已发表的AEs的发生率进行了介绍和总结。其后对DCS和TES的安全性的各个方面进行了分析和总结。
低强度经颅电刺激应用指南（上）
在今天的部分我们分享了后续的三个部分。在今天的分享中，对联合干预(如联合用药、电生理测量、神经成像)与进一步的安全问题进行了详略得当的介绍。对于小于4 mA (每天持续60分钟)的低强度“常规”TES的研究的评估，表明其在一般情况具有较高的安全性。动物研究和模型证据表明，在大脑中预测的电流密度为6.3-13A/m2时可能发生脑损伤，这比人体tDCS产生的电流密度高出一个数量级。与DC相比，使用AC电刺激时报告的不良事件较少。在振幅高达10 mA的特定范式中，kHz范围内的频率似乎是安全的。在今天的部分还提供了结构化访谈，并建议在未来的对照研究中使用它们，特别是当试图扩展应用的参数时。本文还讨论了最近的监管问题、报告的实例和道德问题。这些建议于2016年9月6日至7日在德国哥廷根举行的一次会议上达成共识，随后通过电子邮件进行了完善。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）。6.5.临床神经生理学评估方法与TES联合使用的安全性从理论上来说，先用tDCS可能会加剧后续重复性TMS(repetitive TMS, rTMS)的AEs。在健康受试者中结合TES和rTMS的研究报告了在联合干预期间和之后均没有AEs (见表3)。同样，结合tDCS和rTMS的研究也没有AEs (见表4)，除了一项研究中在使用rTMS之前使用tDCS会增加头皮疼痛。总之，目前没有证据表明tDCS和rTMS联合使用是不安全的。表3 健康志愿者tDCS/rTMS联合研究的不良事件
表4 临床研究中tDCS/rTMS联合的不良事件
MR兼容的刺激设备允许功能MRI和磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy, MRS)，只会轻微影响图像质量（主要在3特斯拉MR系统），但在7特斯拉领域没有明显的问题。在神经成像之前或期间进行tDCS或结合磁共振电阻抗断层成像的神经影像学研究无AEs报告。研究方案必须始终符合tDCS和MRI的安全标准。对于所有含金属的装置，tDCS刺激器必须始终保持在MR舱外，以避免刺激器接近静态磁场。刺激器通过特别设计的MR兼容(有色金属或适当屏蔽和透辐射)导线连接到MR兼容电极。在一些装置中，刺激导线穿过MR舱壁中的射频过滤管，并穿过由两个过滤盒组成的射频过滤模块。在其他设备中只有一个滤波器连接到MRI机器的接线板，以确保过滤后的电流流过地面，并确保MRI房间的法拉第盒没有打开，并且在正常的MRI图像采集过程中没有噪声。对于MR舱内的tDCS，应使用生物碳电极和厚厚的导电膏层，而不是盐水浸泡的海绵或低粘度电极凝胶。其原因是，tDCS-MRI实验可能需要更长时间，以防止电极干燥，从而带来热损伤的相关风险。与tDCS相比，tACS不太可能导致伪影。除了单独使用tACS的AEs外，没有关于该组合的AEs报告。动物研究应用视神经挤压和横断模型，以研究青光眼和其他视神经病变的新治疗方案，如视神经电刺激(electrical optic nerve stimulation, eONS或ONS)。研究表明，eONS可诱导结构神经修复(轴突再生)、功能神经修复(视觉诱发电位)和神经保护(神经节细胞存活)，这被认为是通过释放神经营养因子和增加视网膜脉络膜血流介导的。ONS可以用很多频率实现；灵敏度峰值在15Hz左右。一种专利方法(EBS technologies GmbH)将刺激频率设置在个人EEG α频率和闪烁融合频率之间。连续10天，每次持续时间约为60-90分钟。迄今为止，760名患有视神经病变的患者（例如中风后或视交叉后病变的患者）已经在各种临床试验中使用该技术得到了治疗。最常见的AEs是皮肤感觉和刺激、头痛、嗜睡和睡眠障碍。未报告与设备相关的SAEs。自2014年ONS商业设备上市以来，没有发生任何事故，可以假定有害影响的可能性极低。6.7.经皮脊髓直流电刺激(Transcutaneous spinal direct current stimulation, tsDCS)在经皮脊髓DCS (transcutaneous spinal DCS, tsDCS)期间，电流通过位于脊髓上方的皮肤电极传递，返回电极根据不同的方案放置在不同的区域(主要是肩部、躯干前部或沿着脊柱的某处)。它已用于脊髓损伤患者和不安腿综合征患者。该技术可以影响上行和下行脊髓通路，并改变人类和动物各种脊髓反射的兴奋性。一般来说，阳极tsDCS倾向于抑制沿脊髓通路的传导并促进反射，而阴极tsDCS倾向于增强脊髓上行通路介导的反应并抑制反射。此外，tsDCS可诱导大脑的间接功能变化。这些研究都没有报告SAEs，血清NSE水平没有变化。到目前为止，仅在成人中收集了tsDCS数据，通常是在一次胸椎治疗之后。建模数据表明，在较小的受试者和儿童中，电流密度可能略高。通过脊椎孔或椎间隙的高电流密度不会产生有害影响，但也不能排除。建议：应在对照研究中仔细评估年轻受试者或儿童的tsDCS，尤其是基于强度和/或持续时间大于常规使用的多次刺激。怀孕的具体情况将在下一章讨论。在其他情况下，理论上刺激脊髓的风险并不比刺激大脑高。EFs会随着距离增加而迅速减弱，因此胎儿不太可能受到TES的直接影响。经颅刺激期间身体不同部位(如心脏、子宫)的电流强度计算尚未进行。只有两项已发表的孕妇因抑郁症和精神分裂症幻觉而接受tDCS治疗的病例报告。第一个病例在此期间的多次超声检查显示一个健康的胎儿(22周)没有任何异常，产科医生再次确定怀孕是正常的。第二个病例在刺激淡入阶段（10次tDCS治疗中有3次），患者在刺激部位出现短暂的轻度烧灼感和短暂的光幻视。没有关于妊娠过程(包括胎儿畸形和生长)的详细信息报告。建议：在对照研究中，入组问卷应询问妊娠情况，只有当益处高于风险时，才应刺激怀孕受试者。由于较高的场强和刺激的位置，孕妇应避免直接刺激腰椎。此外，虽然胚胎或胎儿在TES期间的风险在逻辑上可以忽略不计，但风险实际上是未知的，而且应该认识到，任何针对孕妇的医疗产品研究都受法律管制。tDCS可能在未来发育障碍的治疗中发挥重要作用。如果目的是近似成人产生的脑电流密度，那么儿童的tDCS剂量需要衰减，以补偿较薄的颅骨和较低的电阻，尽管已经在儿童中测试了2 mA而没有发生事故。表5和表6总结了tDCS在该人群中应用的主要结果。在超过513名儿童和青少年的48项经颅磁刺激和电刺激研究中，AEs通常是轻微和短暂的，与成人非常相似。报告的主要AEs是情绪变化、皮肤感觉(瘙痒、刺痛、烧灼感)、头痛和嗜睡，但不确定这些症状是否与神经精神疾病本身有关，而不是与刺激有关。在任何EEG分析中，1 mA的tDCS后都没有检测到病理性振荡，特别是没有癫痫样活动的标记物。没有进行长期EEG监测。即使在使用高于正常电流密度(0.497 mA/cm2)的tDCS和/或重复使用几天后，在年轻患者中也未发现AEs。部分儿童在睡眠中应用tDCS，但未被叫醒，次日早晨无AEs报告。
对成人和儿童的所有研究都表明，在已知患有癫痫的患者中，tDCS不会引发癫痫发作或引发癫痫EEG活动。一名有特发性婴儿痉挛史的四岁男孩在第三次阳极tDCS治疗(右侧M1阳极tDCS，1.2mA，20分钟，25cm2电极)后4小时出现可能与之无关的局部癫痫发作。在过去两年中，该儿童在服用丙戊酸和托吡酯的情况下没有癫痫发作。对于5-羟色胺能药物和阳极tDCS之间潜在的致痫性相互作用，目前还不能得出明确的结论。表6总结了主要报告的儿童AEs和相关刺激方案。
表6 儿科人群中主要报告的AEs和相关刺激方案
建议：报告的AEs的类型和严重程度在儿童/青少年和成人之间没有差异，现有证据表明tDCS没有特定风险，因此建议与成人人群相匹配。目前还没有发表过关于儿童/青少年TES后长期后遗症的数据。大多数健康老年人的tDCS研究在方法上与年轻人没有区别(标准电极蒙太奇，目标电极位于前额、中央前、颞侧或顶叶位置，大小为25-35 cm2，回电极带在眶上或顶叶，大小相同或最大为100 cm2)。弱(1-2mA)阳极电流通常施加15–30分钟。在2016年之前发表的关于老年人的研究中，约有三分之一报告未发生tDCS相关AEs，但未给出详细信息(表7)。最常报告的AEs是典型的刺痛和瘙痒，通常在刺激开始时发生，但也在假刺激条件下报告，在假刺激条件下，刺激仅在治疗开始时持续很短时间。
表7 老年人TES (tDCS, tACS) 研究综述
结论和建议：报告的AEs的质量在年轻人和老年人之间没有差异；它们在老年人中更轻微，在刺激期间趋于消失，并且不会显著影响任务表现(见表7)。真假刺激之间的发生率没有显著差异，这表明至少在受试者中标准淡入淡出假刺激的有效性。不出所料，经过反复的练习后，对实际应用的刺激范式的识别更加准确。评估老年人AEs需要有效的标准化问卷。从药物干预来看，众所周知，老年人比年轻受试者更容易对认知、情绪或头晕增加产生负面影响，这些问题应在未来的研究中得到更好的评估。模拟表明，TES在DBS存在的情况下不会导致大脑中电流的显著集中。没有发现AEs。在大多数情况下，在ECT期间关闭DBS，以防止意外激活DBS，但ECT也在设备开机期间进行。几项体外研究表明，在DBS导线上的TMS不能感应出足够的电流来引起组织损伤或对脉冲发生器的损伤，尽管对导线环的刺激可能会产生足够大的电流，从而造成危险。自2001年以来，已发表了至少20篇关于DBS患者的TMS研究，且无AEs报告。研究结果差异可能与TMS线圈相对于DBS导线的位置以及导线回路的存在有关。对一名患者的体外研究和测试发现，rTMS对硬膜下皮质电极没有安全性问题。当在硬膜下或硬膜外电极附近或在DBS电极的导线上应用tDCS时，植入电极中的电流化学反应是一个未解决的问题。如果经颅电极比2厘米更近，这种效应可能被毛刺孔的较低电阻放大。另一个担忧可能是tDCS与颅内刺激的联合生物学效应尚不清楚，因为tDCS和DBS都可能诱导皮质可塑性改变。建议：只有在严格监督和控制的研究中，才能对在大脑或颅骨中植入任何植入物的人进行TES手术。TDCS基本上可以与任何其他治疗干预相结合。将tDCS与运动或认知训练或行为干预相结合或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI)联合tDCS治疗抑郁症都是有意义的组合。tDCS结合运动或认知训练或行为干预似乎是安全的(在中风和神经康复中)。然而，一些行为干预可能会增加AEs的风险，例如睡眠剥夺后的兴奋性tDCS可能会放大皮质兴奋性变化。到目前为止，还没有这种相互作用的报道。在接下来的章节中，我们将重点介绍在TES治疗最频繁的患者群体中报告的AEs：重度抑郁症(major depressive disorder, MDD)、中风和慢性疼痛。从其他患者人群中，我们获得的信息较少，即使在这些主要人群中，AEs报告也存在相当大的异质性。MDD试验中与TES相关的负担与其他所有tDCS试验基本相同，即相同频率下出现皮肤症状和感觉。四项RCTs描述了总共10例治疗诱发的躁狂症/轻度躁狂症：9例在真刺激组，1例在假刺激组(表8)。除了RCTs外，还有两个tDCS诱发轻躁狂的病例报道。总之，已经描述了11例tDCS诱导的轻躁狂/躁狂发作，其中只有两例发生在双相情感障碍患者中。这11例患者中有5例开始tDCS的同时接受舍曲林治疗。在最近一项关于该主题的荟萃分析中，Brunoni等人发现，尽管真刺激(3.5%)比假刺激(0.5%)更高，但真假刺激治疗引起的轻躁狂/躁狂率没有统计学差异。治疗中出现的自杀想法或行为对任何抑郁症患者的治疗都是一种风险。一名患者在tDCS临床试验中自杀，但这很可能与tDCS干预无关。PubMed搜索未能找到tDCS诱发的其他精神AEs (幻觉、精神病、焦虑等)。
建议：应仔细评估患者是否有双相情感障碍病史或在过去接受抗抑郁治疗后转为躁狂的病史，因为这些因素可能表明患者tDCS的躁狂转换风险更高。在这些患者中，应考虑在tDCS治疗过程中同时使用情绪稳定剂药物。在这种情况下，锂盐和抗精神病药物的使用应优于抗惊厥药物，因为抗惊厥药物可能减少或消除阳极tDCS的作用。
6.14.对已发表的慢性疼痛AEs的回顾
在2005-2016年期间，在疼痛患者中进行的54项tDCS研究中，有43项报告了AEs的发生率。在这43项研究中，34项报告的AEs没有使用问卷，也没有问题的细节或问卷结果。这些研究中的四分之三报告了在tDCS方案期间或之后发生的AEs，主要是刺激部位的刺痛(44%的真刺激和47%的假刺激)和嗜睡或疲劳(31%的真刺激和21%的假刺激)。在许多情况下，慢性疼痛患者在真tDCS期间或之后AEs的发生率明显高于假tDCS期间或之后。在电极部位皮肤发红方面，真tDCS比假tDCS更常见(20% vs 11%)。疼痛研究中有4例退出是AEs的结果，如刺激部位的皮肤反应(n = 3)或疼痛增加(n = 1)。后一个事件可以解释为tDCS在治疗疼痛综合征方面缺乏疗效，而不是刺激产生的AEs。这些疼痛治疗研究还报告了三例电极引起的皮肤烧伤，这些烧伤在几天内愈合，在一名患者身上留下了小疤痕。此外，最常见的AEs是刺激部位的刺痛(真假刺激均为51%)和嗜睡或疲劳(真刺激39%和假刺激45%)。在电极部位皮肤发红的发生率在真刺激(50%)和假刺激(46%)中都很高。然而，应该注意的是，假刺激通常包括在每个疗程开始时非常短暂的刺激期。
结论：疼痛综合征患者对TES的耐受性并不比其他患者低。此外，目前没有确凿的证据表明这些患者在真刺激条件下的AEs明显高于安慰剂状态下的AEs。
6.15.中风后治疗中已发表的AEs
在脑卒中领域，2005-2016年期间发表的86项tDCS研究中，58项包含788名患者的数据，报告了轻度和暂时性AEs的发生率。十四个事件导致治疗中止。最常见的AEs是788名患者中的16名出现头痛，以及灼烧和疼痛(12/788)、皮肤刺激(14/788)、电极下或周围刺痛和瘙痒(5/788)和非特异性不适(4/778)。一名患者可能出现皮肤过敏反应（可能是由于所用的润肤霜），而一名患者在刺激后需要皮肤干燥洗液。一名患者在顶叶皮层的双半球刺激(2 mA，20分钟，1次)期间经历了“突然的心理障碍”，类似于在相同位置应用TMS所看到的情况。
没有患者报告疲劳。由于tDCS可能影响交感神经张力，心血管稳定性至关重要，尤其是在急性卒中后时期，理论上该时期中风患者可能存在心律失常或高血压危象的风险。然而，在健康受试者的tDCS期间和之后的长期监测未显示出对重要功能的影响。提出的另一个问题是中风患者的tDCS是否诱发癫痫发作的风险更高。事实上，约三分之一的中风患者tDCS临床试验排除了有癫痫发作和/或癫痫病史的患者。然而，无论是否存在癫痫发作的风险，都没有经证实的由tDCS诱发癫痫发作的病例。最近的一项研究为中风治疗中高达4mA的tDCS强度的安全性提供了初步证据。
6.16. tDCS与药物干预结合：tDCS和伴随药物治疗之间的相互作用
TES和中枢作用药物治疗之间的相互作用可能增加TES的疗效。然而，这也可能会增加AEs (或者相反，可能会减少AEs)。首先，局部用药可以改善与tDCS相关的AEs。局部酮洛芬减少了电极下的红斑，局部局麻药乳剂(如2.5%利多卡因或丙洛卡因)减少了刺激期间的不适。EMLA®乳膏对正常皮肤麻醉也非常有效。这有助于改善对照研究中的盲法。皮肤感觉迟钝与皮肤损伤程度无关，与正确执行的刺激技术无关，因此表面麻醉不应增加损伤风险。
第二，在健康人和患者群体中，tDCS与药物干预一起应用，以探索并潜在地增强刺激的效果。此外，tDCS作为辅助措施，通常应继续采用疾病的标准药物治疗。苯二氮卓类药物可能会干扰抑郁症的有益结果。所报告的影响要么是典型的tDCS的AEs，要么是药物的AEs，例如眩晕、疲劳、呕吐(多巴胺能药物、NMDA受体拮抗剂或苯二氮卓类药物)。没有联合治疗时SAEs的报道，如tDCS和氯氮平联合使用。因此，目前没有证据表明药物治疗与TES疗法相结合会导致AEs的风险增加。
6.17.神经康复中TES和伴随治疗之间的相互作用
对2000年至2016年的文献进行了PubMed搜索，共有232项研究符合标准，其中115项研究(49.6%)明确报告了足够详细的安全性结果，以允许跨研究量化AEs。
在115个合适的研究中，记录了每个研究条件(真或假tDCS)的参与者数量。每个研究条件对参与者进行一次计数(即交叉研究中记为两次)，得出总共2260名参与者。共报告了506例tDCS相关AEs，总发生率为22.4%。AEs的实际发生率可能略低，因为一些受试者可能报告了多次。最常见的AEs是刺激期间仅发生在电极处或附近的轻度感觉现象(刺痛、瘙痒、幻视)，发生在253名(11.2%)受试者中。短暂性事件包括皮肤刺激(75名受试者；3.3%)，睡眠或精力水平问题，包括嗜睡、疲劳和失眠(74名受试者；3.3%)，头痛或恶心(56名受试者；2.5%)，注意力集中问题(15名受试者；0.7%)和颈部疼痛(4名受试者；0.2%)。另有10名受试者(0.4%)出现AEs，研究者认为这些AEs是“不利的”，但没有很好地描述。共有19名受试者(0.84%)因不能耐受AEs退出了研究。接受真tDCS的受试者报告了较高的AEs总发生率(1323例中的342例；25.9%)，高于假tDCS组(397例中的164例；17.5%)，这可能是因为在一些研究中，盲法不够完美。接受真刺激的受试者的研究退出率高于接受假刺激的受试者(16 vs. 3)，尽管两种情况下的退出率都很低(分别为1.2%和0.3%)。
6.18.人体试验的结论和建议
在2000年至2016年期间，除了一名癫痫儿童的癫痫发作和一名抑郁症患者的自杀外，没有关于真或假TES的SAEs报告——在这两种情况下，未证明与tDCS的因果关系。在回顾常规双相tDCS的人体应用和临床试验时，在超过33200个疗程和1000个重复疗程的受试者中，没有发现可归因于tDCS的SAE或不可逆损伤的报告。
2000年至2016年间，约有300篇使用低强度TES的文章报告了轻度AEs，主要是在皮肤感觉类别中；然而，一些研究不是安慰剂对照和双盲的。目前，没有确凿的证据表明，与健康受试者相比，患者或弱势人群的AEs显著更高且强度不同。然而，在几个单独的临床试验中，报告了更高的患病率。事实上，在最近对64项tDCS试验的系统回顾中，发现AE报告的质量相当低。缺乏充分的AE报告是一个问题，因为这通常会导致对AEs真实发生率的低估，进而导致安全性和盲法问题。因此，在TES临床和研究应用中更好地报告AE是有必要的。
7. 伦理、法律和监管问题
7.1. 伦理学
先前使用经颅刺激的研究表明，伦理意识过去和现在都与社会定义、健康和疾病方面的道德问题相关。现在，在开始研究之前，需要对机构审查委员会(Institutional Review Boards, IRB)和伦理委员会进行非常仔细的评估。然而，规范行为和维持严格道德框架的主要责任仍然是调查人员的责任。与其他干预措施类似，在TES领域，三项基本伦理和法律要求适用于所有研究和临床应用：(1)知情同意；(2)风险收益比；(3)研究负担和收益的平等分配。独立于研究类型(研究或临床)，刺激参数和方案的选择必须有明确的目标和安全考虑，并在研究开始前得到伦理委员会的许可。研究方案的变更应始终记录在案。当与已批准的方案出现意外分歧时(例如，意外使用了更高强度的刺激)，必须向伦理委员会报告(时间取决于法律规定，通常在发现后7天)。
在TES伦理中有一些具体的应用问题。讨论最多的一个问题是治疗和神经增强之间的区别。一些人提出了一个理论上的、具有重要社会意义的问题：使用TES来增强健康受试者的认知和运动能力可能会增加人与人之间的自然差异，甚至会产生新的差异，使一些人处于不利地位。事实上，如果TES方法在竞争环境(如考试、体育、工作面试)中广泛使用，那些不能从刺激中受益(或由于经济原因不能负担刺激)的人将比那些能够通过神经调节提高技能的人处于更不利的地位。其他问题与无限制的自我应用和相关的长期刺激后果有关。目前，几乎没有证据表明长期使用会产生刺激效果。TES与行为的相互作用，如冲动性、道德决策、冒险行为也是经常讨论的问题。
建议：在将患者纳入TES研究之前，研究者应通过标准问卷筛选排除标准；对表9中的问卷已达成共识。额外的问题和信息可以根据特定的实验要求插入。对一个或多个问题的肯定回答并不表明绝对禁止使用TES，但风险效益比应由主要研究者(principal investigator, PI)或负责的研究者/医生仔细检查和权衡。如果参与者在刺激期间或之后感到不适，应该去看医生。在远离临床医生或研究人员的地方自行或代理进行tDCS得益于对风险和缓解因素的仔细考虑。
表9 经颅电刺激(transcranial electrical stimulation, TES)筛查问卷
尽管各国的监管框架不同，但共同的原则包括强调参与被试的安全性和刺激行为专业性。这里介绍了美国和欧洲采取的监管方法；然而，类似的规定和原则在世界其他地方盛行。在美国，该框架包括由临床研究良好实践、联邦法规(Code of Federal Regulations, CFR)和/或食品药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)发布的复杂法规和建议。到目前为止，在美国使用tDCS设备的临床研究被归类为非显著风险(non-significant risk, NSR)。欧盟(European Union, EU)及其28个成员国，“主管当局”代表(类似于美国FDA但针对单个国家，虽然他们不批准/批准产品，但他们确保产品符合特定标准并且任何临床应用都是有证据的)追求神经调节装置以不同方式调节。TES设备属于主动医疗设备范畴，它依赖于电能或任何能源。所有用于驾驭或交换能量的主动治疗装置都属于IIa类，因此TES装置属于IIa类。任何IIa类设备都需要CE标志，包括公告机构的编号。虽然电休克疗法设备有特定的标准(60601-2-14)，除了头部之外的神经和肌肉刺激器也有特定的标准(60601-2-10)，但TES还没有标准。因此，医疗器械指令所要求的技术水平的定义是由基本和附属标准以及科学文献中描述的技术水平给出的。由于后者是相当动态的，有时是矛盾的，所以对TES来说，一个特定的规范将是有益的。建议：从业者应该知道他们使用的刺激器类型的基本监管方面。从业者必须向主管当局报告与刺激器故障相关的所有事件。2016年6月，欧洲议会和理事会达成了一项协议，以更好地监控和跟踪医疗设备。因此，新法规预计将于2017年出台，并将在发布后的三年内适用。我们警告不要使用设备和方法，除非它们在适当设计的临床试验中显示出有效性和安全性。7.3.免费提供(直接面向消费者)的大脑刺激设备的安全性目前大约有12家公司，大部分是美国公司，直接向消费者销售现成的大脑刺激设备。此外，由于TES可以用相对简单的设备来完成，外行人已经开始构建他们自己的tDCS设备，用于他们自己，主要目的是自我提高。关于直接面向消费者的大脑刺激设备的安全性或有效性，几乎没有可靠的数据。迄今为止唯一一项在商业领域之外进行的研究发现，使用Foc.us v1设备的刺激导致受试者在工作记忆任务的准确性部分表现较差，不如接受假刺激的受试者。在美国，一个基本的法律问题是，直接接触消费者的大脑刺激装置是否应被视为医疗器械，并因此受到相对严格的监管，还是被视为消费产品，并因此受到更宽松的监管(在欧盟，这不是问题：如果制造商指定了医疗以外的预期用途，则医疗器械指令不适用)。【医疗器械的法律定义不取决于产品的作用机制，而是取决于其“预期用途”，这是由产品的广告和标签决定的。例如，在美国，如果产品旨在用于疾病或其他医疗状况的诊断或治疗，或者旨在影响身体的结构或功能，则该产品被视为医疗器械。】消费者使用大脑刺激引发的许多伦理问题与监管问题密切相关，尤其是在安全性方面。将安全视为一系列变量的结果可能更好，这些变量包括用户(即，谁在使用该设备)、设备(他们使用哪种设备)和刺激参数(他们如何使用该设备)。此外，安全性可能指急性问题(如刺激期间可能出现的头痛)或长期问题(如对认知的潜在有害影响)。关于短期安全问题，tDCS家庭用户也没有报告SAEs，至少在Reddit论坛上没有。在一项针对家庭用户的调查中，大约一半的受访者报告在刺激期间出现轻度AEs。因此，关于消费者tDCS的一个主要争论点是，一种可能——也可能不会——对认知产生有害影响的技术是否应该免费向公众提供。沿着这一思路，研究人员和伦理学家特别关注儿童使用tDCS的问题，尤其是因为很少有实验室研究大脑刺激对这一弱势群体的影响。总结和建议：在消费者神经技术市场上，需要更多的数据来说明与家庭使用tDCS相关的AEs的发生率，以及重复刺激的影响，从而帮助阐明消费者大脑刺激的伦理和法律复杂性向前发展的最谨慎的途径。因此，国际临床神经生理学联合会(International Federation of Clinical Neurophysiology, IFCN)警告不要使用DIY设备和方法，除非它们已经显示出有效性和安全性。没有法律义务阻止在医院环境之外应用TES。然而，医疗设备的制造商决定了医疗设备的范围。这意味着制造商可能会指定特定的设备仅供医院使用。对于家庭使用也没有根本性科学的反对意见，因为关于该主题的成功科学研究已经发表。在处理TES应在哪里进行的问题时，首先要考虑的是建立风险概况。不仅要对技术的性质进行风险评估，还要对研究对象进行风险评估。研究设置应由负责的IRB或道德委员会批准，并应获得书面知情同意。如果有批准的家用医疗适应症，则需要签署文件，确认受试者理解说明书并打算按规定使用该设备。在研究中心或家中进行刺激的情况下，关键问题是正确使用设备，这需要足够的培训。以下考虑研究人员的培训，但是如果在家里进行tDCS，对受试者培训同样重要。远程监控(可能使用互联网)非常重要，有助于防止违反协议并确保最大限度的安全性。为了帮助受试者进行家用tDCS，可以限制和/或简化设备功能，使其仅包含特定的刺激需求。刺激者应在内部记录并记录每次刺激的刺激参数；这将允许对所做的工作进行全面监控，并查明不遵守情况。培训有两个方面：(1)设备的正确使用，(2)安全问题，即知道如何预防和监控AEs，以及在出现AEs时如何处理。虽然医生应该参与任何不仅仅是最小风险的过程，但没有要求进行刺激的人必须有特定的职业。研究人员应该了解TES的原理及其期望和不期望的效应的生理学。在家用环境中，研究人员、技术人员甚至受试者自己都需要知道如何设置设备、如何正确放置电极以及如何确保规定的刺激剂量。经过一段时间的指导后，应该对个人进行评估，以确保他们能够正确执行所有步骤。目前，教师是该领域最有经验的人；通常是基于他们的出版物而自我声明和被他人认可的。从长远来看，教师可能需要一种认证，如在公共卫生服务的其他领域获得特定国家的认证。建议：实施TES的人员还应该知道如何预防、评估、报告和处理发生的AEs。如果电极使用不当，皮肤烧伤是一种急性中度风险，操作人员和患者应警惕电极下的任何疼痛感或发热感。在某些情况下，知道如何处理认知或情绪变化。由于到目前为止还没有证实在TES下发生癫痫的情况，所以目前没有必要进行处理癫痫发作的训练。在数千小时受控环境下的TES中，AEs很少发生，也很轻微。CE认证的刺激装置是电流控制的；它们限制每个电极输送的最大电流(< 2-4mA)。他们强迫用户设置程序持续时间，并在刺激前和刺激过程中检查阻抗。以下附加措施可以进一步提高安全性：1).如果可能的话(例如，当研究不是双盲时)，应在每次刺激前进行刺激参数的验证(视觉检查)。此外，因为像任何设备一样，TES设备可能会在没有明显迹象的情况下出现故障，所以运营商或制造商也需要定期进行性能验证检查(例如，根据国家/地区的具体规定，每两年进行一次)。2).报告用于实验的多维参数空间的标准系统。明确定义的方案，包括电极类型、位置、电流类型(DC/AC)和强度、持续时间和疗程顺序，允许实验室之间更好地再现、解释和比较结果，并促进新应用方案的开发。一份更长、更全面、更简短的基本清单可以见表10。
表10A 已知影响经颅电刺激 (transcranial electrical stimulation, TES) 结果的相关点
表10B 已知影响经颅电刺激 (transcranial electrical stimulation, TES) 结果的相关点
3).专门询问已知AEs：使用标准化问卷，询问特定AEs的发生情况，并提供数字尺度来评定强度。即使没有AEs发生，我们也建议公布已完成的问卷。就表11中的调查问卷达成了共识，其中包含关于已知AEs完整列表的详细问题。可以根据具体实验条件进行修改。表11 经颅电刺激(transcranial electrical stimulation, TES)相关感觉问卷
4).分析特定人群的潜在差异，如年龄组之间的差异。用于评估老年人AEs或任何类型的刺激相关感觉的验证问卷没有被广泛纳入常规研究，如果应用，也没有标准化。5).未知AEs：通过明确询问“其他AEs/感觉”，可以检测到尚未遇到或报告的AEs。为了更好地理解和分类这些因果关系和严重程度的类别，人们可以采用最初用于靶向药物AEs的分类。【靶向药物AEs分类：A型AEs对应于超出预期效果 (例如，过多的镇静作用、过多的血压降低)。B型AEs以意想不到的形式发生，通常在具有特定易感性的受试者中单独给药或干预剂量，C型AEs仅发生在治疗方法或物质的长期应用中。】6). 在对照盲法研究中，应该报告每个患者对刺激类型(真/假) 的猜测，并报告研究人员对患者抱怨倾向的评估。鉴于人们对非侵入性TES技术的兴趣日益增长，本文中，一系列研究人员、临床医生、伦理学家和设备/新技术的开发人员总结了使用TES治疗神经系统疾病和非治疗用途(包括认知和功能增强)的安全性和伦理问题。到目前为止，低强度TES似乎是一种安全的技术。典型的AEs是瘙痒、电极下烧灼感或短暂的轻度头痛。MAEs主要是皮肤烧伤，可以通过防止电极干燥和改善皮肤-电极接触来控制。与药物研究一样，AEs的发生率随着问卷的使用而增加，与安慰剂刺激下AEs的发生率增加平行。总之，在本指南中，我们概述了TES单独使用或与其他方法结合使用的技术参数和基本原则。我们讨论了刺激的安全性，包括健康受试者和不同患者人群中AEs的报告。最后，我们总结了最近的监管问题，并推荐了一些有效使用的问卷。
