综述|NAT CELL BIOL：代谢是免疫调节的主导力量
编译：草重木雪，编辑：谢衣、江舜尧。
原创微文，欢迎转发转载。
近年来的研究表明，细胞代谢在免疫细胞的维持和发育中起着关键作用。在这里，文章介绍了以巨噬细胞为代表的髓系细胞和以T细胞为代表的淋巴细胞的代谢行为（免疫细胞分为髓系细胞和淋巴系细胞）。回顾了代谢如何引导免疫细胞激活和分化为不同的细胞状态，不同的代谢如何调节相关的谱系决定，讨论了代谢在生理和疾病中调节免疫细胞功能的新原则，以及它们在细胞生物学领域的普遍相关性。
论文ID
原名：Metabolism as a guiding force for immunity
译名：代谢是免疫调节的主导力量
期刊：nature cell biology
IF：17.728
发表时间：2019.1月
通讯作者：Tiffany Horng&Hu Zeng
通讯单位：哈佛大学陈曾熙公共卫生学院、上海科技大学&美国梅奥诊所
综述内容
免疫细胞在其整个生命周期中经历动态和适应性的代谢变化，是研究细胞代谢结果的极好模型。免疫系统可分为髓系和淋巴系。本文回顾了巨噬细胞和T细胞代谢(分别是髓系和淋巴系的关键代表)的研究进展，并在适当的时候参考了其他免疫细胞。
巨噬细胞是动物王国中常见的一种原始细胞类型，是天然免疫系统细胞，为抵抗入侵的病原体提供第一道防线，巨噬细胞存在于粘膜组织中，与环境形成屏障，在粘膜组织中巨噬细胞对组织进行调查，并在病原体感应中诱导免疫应答，脂多糖(LPS)的识别，这是一种革兰氏阴性细菌成分，有或没有细胞因子干扰素，激活巨噬细胞进入炎症状态，称为经典活化。经典活化的巨噬细胞(CAMs)产生炎症细胞因子和对细菌抑制至关重要的抗菌肽。白细胞介素(IL)-4是蠕虫感染时产生的一种细胞因子，它的识别使巨噬细胞进入一种独特的状态，称为选择性活化。交替活化巨噬细胞(AAMs)在感染过程中上调组织修复和其他活动。LPS/IFN-γ和IL-4能够动员不同的信号转导途径和转录程序来指定相应的巨噬细胞活性，因此经典和选择性激活受基因调控。
细胞代谢是激活巨噬细胞的关键，在这里，本文关注的主题已经在文献中被广泛覆盖和/或反映了新兴的研究领域。本文涵盖了经典激活和选择性激活框架下的研究，这些研究展示了诱导不同的代谢转移如何使巨噬细胞激活到不同的细胞状态。
葡萄糖利用的上调是经典激活的标志，受葡萄糖转运蛋白GLUT1表达增加的驱动。增加的葡萄糖消耗促进了好氧糖酵解，这是将丙酮酸(胞质中葡萄糖代谢的产物)转移成产生乳酸而不是在线粒体三羧酸(TCA)循环中氧化的结果。也被称为Warburg效应，在激活CAMs以外的许多免疫细胞(包括T细胞，B细胞，NK细胞)的过程中诱导好氧糖酵解。有氧糖酵解诱导部分地由转录因子HIF1-α（缺氧诱导因子1-α）介导，上调基因如乳酸脱氢酶A(LDHA)和磷酸肌醇依赖激酶-1(PDK1)，控制丙酮酸转移到好氧糖酵解。
糖酵解的药理或遗传破坏扰乱经典的激活，GLUT1、糖酵解酶(如GAPDH和PKM2)或糖酵解调节因子的丢失和/或阻断(mTORC1和HIF1-α)，它们都能减少葡萄糖的消耗和需氧糖酵解，同时减少炎症细胞因子的产生和细菌的杀灭。lps刺激的树突细胞也通过分解糖原(葡萄糖的一种细胞质储存形式)来促进糖酵解，葡萄糖代谢以多种方式促进经典激活。PKM2充当HIF1-α的共激活因子，调节炎症基因Il1b的诱导。然而，好氧糖酵解如何促进经典的激活仍未被很好地理解。抗炎细胞因子IL-10可以抑制LPS对经典激活的作用。IL-10在肠粘膜组织中含量丰富，它抑制了肠道巨噬细胞的活化，而这些巨噬细胞经常暴露于来自肠道微生物区系的微生物产物中。IL-10通过诱导REDD1(在发育和DNA损伤应答1中调节，mTORC1的负调节因子)抑制糖酵解，部分抑制炎症激活。
经典激活的另一个代谢特征是氧化代谢的强力关闭(图1a)。诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的诱导导致一氧化氮（NO）的产生与呼吸停止有关，这是由于NO诱导的多个电子传输链（ETC）络合物的破坏。NO具有强大的抗菌活性，而iNOS的缺乏削弱了CAMs杀死许多微生物病原体的能力，增加了呼吸停止是NO活动无意识的“附带损害”效应的可能性。
图1a 经典激活通路中巨噬细胞的代谢方式
最近的研究表明，经典激活氧化代谢和细胞因子的产生之间存在联系。细菌感染动员一个NADPH氧化酶-src激酶轴改变电子传输链（ETC）成分的结构和活性。LPS刺激可引发逆向电子传递(RET)，在此过程中，电子通过ETC反向流动，以对抗氧化磷酸化。RET促进复合体I的线粒体活性氧（ROS）产生,使HIF1-α稳定刺激Il1b基因诱导。LPS刺激扰乱TCA循环活性，影响炎症基因的诱导。LPS刺激上调免疫应答基因1(IRG1)产生代谢产物依他酸(itaconate)，依他酸竞争性地抑制琥珀酸脱氢酶，干扰TCA循环和复合物II活性。衣康酸酯抑制多种炎性基因的诱导，而IRG1缺乏则增强炎性基因的诱导，表明衣康酸酯具有抗炎作用，并将氧化代谢减少与炎症反应的抑制联系起来。然而，氧化代谢如何调控CAMs炎症基因的诱导仍不清楚。
依他酸盐以其他方式调节炎症反应，依他酸盐的一种可渗透细胞的修改形式，抑制IκBζ表达，炎症基因的转录共激活因子，包括Il6和Il12b。依他酸盐是一种有效的亲电试剂，其衍生物烷基化物KEAP1作用于半胱氨酸残基上以稳定NRF2(具有免疫调节活性的转录因子)。因此，在CAMs中，IRG1-itaconate轴是一种负反馈机制，它限制了过度的炎性细胞因子的产生，否则会导致组织损伤。给予细胞渗透的itaconate已被证明能减弱银屑病小鼠模型的病理特征。itaconate还可以通过抑制乙醛酸循环来发挥抗菌活性，乙醛酸循环是在微生物中发现的TCA循环的一种变化。
CAMs还重新配置了他们的TCA循环，推动iNOS的底物-精氨酸的产生。LPS刺激上调了iNOS，它与尿素循环中的其他酶一起，协调了TCA循环的转向，以支持精氨酸和NO的产生。线粒体动力学的改变已在CAMs中被描述。LPS刺激引起线粒体碎片化，部分原因是通过下调线粒体融合调节因子Fam73b的表达；作用于CHIP（一种将线粒体融合/分裂与转录因子IRF1稳定性联系起来的蛋白质），下调支持Il12a的转录诱导。线粒体扰动已与炎症小体，介导CAMs中IL-1β的生物活性形式的成熟和释放的细胞质蛋白复合物的活化有关。尽管尚不清楚这些线粒体扰动的确切性质，但可能涉及线粒体ROS的产生，糖酵解酶己糖激酶的线粒体解离，新的线粒体DNA合成和ETC活性的改变。脂多糖介导的胆固醇生物合成的下调也涉及调节线粒体完整性和炎症小体的激活。
与CAM相比，AAMs的代谢特征是氧化代谢上调，从而促进了选择性激活(图1b)。该过程的关键调控因子是过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）共激活因子-1β（PGC-1β），它是几种转录因子的IL-4诱导型转录共激活因子，可调节氧化代谢和线粒体生物合成。多种碳底物与增强氧化代谢有关。IL-4的刺激可增加蛋白激酶B (PKB，也称为AKT)和mTORC1的活性，从而增强葡萄糖的摄取和氧化。葡萄糖可用作脂肪酸合成的底物（即从头产生脂肪），这些脂肪酸会被β-氧化分解以促进氧化代谢，增强的谷氨酰胺氧化还可以促进氧化代谢。脂肪酸氧化（FAO）已被提出来驱动选择性激活，但是，最近的研究使用缺乏肉毒碱棕榈酰转移酶（CPT）1A和CPT2（将长链脂肪酸（LCFA）转运到线粒体中，FAO所在地）的巨噬细胞表明对于LCFA氧化没有作用。
图1b 选择性激活通路中巨噬细胞的代谢方式
氧化代谢以多种方式支持选择性激活，氧化代谢增加可促进乙酰辅酶A（Ac-CoA）的生产，乙酰辅酶A是组蛋白乙酰化的代谢底物，可增加组蛋白乙酰化和IL-4诱导基因的转录诱导。此过程的关键是IL-4介导的AKT–mTORC1轴的激活，该激活控制ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）的活性，该蛋白将TCA中间柠檬酸酯转化为Ac-CoA。IL-4刺激影响TCA中间体α-酮戊二酸（αKG）和琥珀酸的产生，从而通过影响组蛋白甲基化来调节诱导型基因表达。IL-4刺激分别改变αKG和琥珀酸酯（组蛋白脱甲基酶JMJD3的底物和抑制剂）的比例，从而使H3K27三甲基化脱甲基化和基因诱导。
因此，AAMs可增加氧化代谢，从而影响作用于染色质控制诱导型基因表达的代谢产物产生。这些发现强调了细胞外信号，如IL-4，如何影响线粒体-染色质轴，从而影响可诱导的基因表达，并可能与多种细胞类型的激活和分化广泛相关。相反，如前所述，呼吸停止和CAMs的TCA循环改变反映了一个独特的代谢程序，并以不同的方式支持经典激活。TCA循环的改变与抗菌活性和炎性基因抑制有关，而提出RET支持炎性基因诱导。呼吸停止和TCA重组是由LPS信号驱动的，涉及到经典激活中相对独特通路的动员(例如，IRG1、iNOS和RET的诱导)，CAMs和AAMs不同的氧化代谢谱揭示了线粒体代谢如何被不同的利用来调节细胞激活。
然而，巨噬细胞的体外和体外研究揭示了巨噬细胞激活和生物代谢的基础，组织驻留巨噬细胞的代谢(TRMs)仍然没有说清楚。巨噬细胞存在于大多数组织中，它们在调节实质细胞的活动以协调组织的稳态和功能方面具有特定的作用。肠道巨噬细胞介导对共生菌群的耐受，小胶质细胞参与突触修剪和斑块清除，腹膜巨噬细胞通过腹膜B-1b细胞调节肠道IgA的产生。TRM种群的遗传分析表明，它们可以通过调节代谢的基因富集程度来区分，不同的代谢基因与不同的种群相关。调节氧化代谢的基因与小胶质细胞相关，脂质代谢基因与肺巨噬细胞相关，类花生酸信号通路和脂质合成与腹膜巨噬细胞相关。因此，TRM活动的组织特异性可能得到组织特异性代谢谱的支持，这一可能性应随着检测罕见细胞群代谢的技术的发展而得到解决
代谢调节巨噬细胞与其他类型细胞的相互作用，在肿瘤微环境中，树突状细胞和巨噬细胞上调IDO(吲哚胺2,3-双加氧酶)的表达，一种分解色氨酸的酶，抑制T细胞介导的抗肿瘤反应。色氨酸分解代谢导致T细胞必需氨基酸耗尽，产生代谢物犬尿氨酸，该信号通过芳烃受体（AHR）促进Treg分化。在被曼氏血吸虫感染期间，IL-4刺激精氨酸酶-1的选择性激活和上调，以抑制过度旺盛的CD4+ T细胞反应。精氨酸酶-1耗尽了CD4+ T细胞增殖所需的细胞外精氨酸，而巨噬细胞特异性精氨酸酶-1缺乏导致CD4+ T细胞驱动的免疫病理和死亡率。相反，巨噬细胞(和树突状细胞)增加半胱氨酸对T细胞的可用性，从而影响T细胞的增殖。巨噬细胞吸收胱氨酸，即半胱氨酸的二硫键结合形式，然后在细胞内还原为半胱氨酸，并输出供T细胞摄取(T细胞不表达摄取胱氨酸所需的转运蛋白)。因此，巨噬细胞(和树突状细胞)介导的氨基酸可利用性调控是控制T细胞活化和增殖的一般机制。
代谢影响巨噬细胞旁分泌与其他类型细胞的相互作用(图2)，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)利用葡萄糖调节内皮细胞活性，调节血管生成和肿瘤转移。肿瘤微环境缺氧诱导mTORC1负调节因子REDD1抑制TAM糖酵解，导致肿瘤内葡萄糖供应增加，改变内皮细胞活性和血管质量。在巨噬细胞特异性REDD1缺失的小鼠中，TAMs中糖酵解能力的增强限制了内皮细胞对葡萄糖的利用，从而影响血管生成和抑制转移。在小鼠中，过表达IL-13(它驱动与相关的细胞因子IL-4类似的选择性激活)的AAMs似乎支持邻近细胞类型的胶原蛋白的生成，比如肌成纤维细胞。巨噬细胞精氨酸酶-1活性，介导胶原前体鸟氨酸的产生，可能会驱动相邻细胞中的胶原合成。相反，巨噬细胞的活动可由邻近细胞的代谢调节。在肿瘤中，肿瘤细胞Warburg代谢产生的乳酸作用于TAMs，影响其激活形成支持肿瘤细胞生长和/或转移的表型。巨噬细胞-实质细胞的代谢耦合可能与许多细胞类型间的旁分泌相互作用有关。
T细胞协调适应性免疫，在宿主防御、自身免疫性疾病和抗肿瘤免疫中发挥中心作用。T细胞,包括传统αβ T细胞和固有γδ T细胞,在胸腺中形成胸腺细胞。成熟的胸腺细胞作为静止的初始T细胞迁移到外周淋巴器官。抗原与其他环境信号的结合激活T细胞，使其分化为效应T细胞，发挥细胞毒性活动(CD8+ T细胞)或指示其他免疫细胞功能(辅助CD4+ T细胞)。大多数效应T细胞在抗原清除后死亡，但也有一些存活并分化为记忆T细胞。T细胞分化阶段和谱系之间的动态代谢转换为研究细胞命运决定中的代谢过程提供了一个很好的模型。近年来对T细胞免疫代谢的研究进展进行了综述，重点关注T细胞生命周期中的代谢程序方面的进展(图3)
图3 代谢在T细胞的整个生命周期中引导其分化。a. 胸腺细胞发育。b. 初始T细胞维持静息状态。c.支持T细胞活化的代谢过程。d.指导Teff细胞活化的代谢。e. Teff与记忆T细胞（Tmem）的代谢调节。
早期胸腺细胞的发育是由两个主要的细胞外信号Notch1和IL-7协调的。Notch1信号转导促进葡萄糖和谷氨酰胺代谢，这些代谢进入己糖胺生物合成途径产生UDP-N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)。O-GlcNAc转移酶（OGT）在TCR-β选择的祖细胞自我更新的关键过程中催化蛋白O-GlcNAc乙酰化。IL-7与Notch1和pre-TCR协同作用，可能通过mTORC1信号激活来防止过早的TCR-α重组并促进早期胸腺细胞的生长和存活。在发育早期，胸腺细胞逐渐增加糖酵解和耗氧量。当mTORC1特异性地在淋巴细胞中缺失时，这种代谢动力学被中断并且αβ T细胞的产生大量减少。mTORC1激活抑制ROS的产生,促进γδ T细胞和抑制αβ T细胞生成。但是，mTORC1缺乏会促进γδ T细胞分化，这可以通过使用ROS清除剂（如谷胱甘肽）进行处理而部分纠正。因此,Notch1和IL-7信号协同调节T细胞早期发育和αβ与γδ T细胞系的选择通过调节细胞代谢和氧化还原平衡(图3a)
成熟的胸腺细胞沿着鞘氨醇-1-磷酸（S1P）的趋化梯度向外周淋巴管转移。除了其趋化功能外，S1P还通过支持线粒体含量和基础呼吸，通过其受体S1P1R维持初始T细胞存活。初始T细胞的特点是糖酵解很少，优先使用FAO生产ATP。然而，初始T细胞可能代表了T细胞生命周期中线粒体含量的最低水平——从胸腺细胞到胸腺新近输出(RTEs)再到初始T细胞，并伴随着线粒体自噬的增加和mTORC1活性的降低。在外周逐渐出现静息初始T细胞，部分是由结节性硬化症（TSC）介导的mTORC1活性抑制所致。因此，初始T细胞的长期存活取决于外在信号，包括S1P和固有的mTORC1抑制（图3b）。
TCR参与启动了T细胞激活信号传导级联，其中胆固醇在控制早期TCR信号传导中起双重作用。它通过与TCR-β链结合，促进TCR纳米簇形成并在静止状态下稳定TCR来防止自发的TCR信号传导，从而增强了对激动剂配体的敏感性。从头合成胆固醇对T细胞的激活和生长至关重要。由SULT2B1催化的胆固醇硫酸盐竞争性地取代TCR结合胆固醇，降低TCR亲和性和信号传导。相反，通过去除Ac-CoA乙酰转移酶1 (ACAT1，一种关键的胆固醇酯化酶)来提高游离胆固醇水平，可以促进TCR的聚集、信号传递和效应反应。
T细胞活化伴随着葡萄糖代谢和氧化磷酸化(OXPHOS)的增强。葡萄糖转运蛋白GLUT1介导T细胞对葡萄糖的摄取。除生物合成和细胞生长外，有氧糖酵解还通过在Ifng启动子和增强子区域进行组蛋白乙酰化以及GAPDH的翻译控制来支持IFN-γ的产生。TCR连接诱导的早期糖酵解需要近端TCR信号分子，这些分子相互作用并激活PDK1。但是，糖酵解限速酶己糖激酶2（HK2）的去除不影响T细胞激活或细胞因子的产生，这可能反映了其他己糖激酶的潜在补偿。有必要进一步研究以阐明己糖激酶在T细胞生物学中的功能。
氨基酸(AAs)对T细胞的激活至关重要。髓细胞调节向T细胞提供某些氨基酸(参见巨噬细胞旁分泌相互作用一节)。谷氨酰胺和葡萄糖代谢促进OGT介导的O-GlcNAcylation促进T细胞活化，部分通过支持代谢主转录因子MYC的表达。MYC表达受到mTORC1信号和mTORC1独立，O-GlcNAcylation独立的谷氨酰胺代谢的支持。激活的T细胞增加精氨酸代谢，增加的细胞内精氨酸提高了T细胞的存活率。膳食丝氨酸为新生核苷酸生物合成提供甘氨酸，是病原体驱动的T细胞扩张所必需的。由于失去抑制性受体PD-1(程序性细胞死亡蛋白-1)，活化的T细胞摄取大量的芳香氨基酸(AAs)并过度活化T细胞，导致血清和大脑中神经递质前体酪氨酸和色氨酸的耗竭，导致焦虑样行为。因此，AA代谢驱动T细胞活化和存活，对系统的AA有效性产生深远影响。
mTORC1信号的激活是初始T细胞从静息状态退出的关键。T细胞活化诱导mTORC1依赖的线粒体生物发生和一碳单位代谢的激活。细胞色素c氧化酶10（COX10，ETC复合物IV的辅助因子）或细胞凋亡诱导因子（AIF，对ETC成分表达很重要）的缺乏会损害初始T细胞存活，激活和效应功能。线粒体代谢也产生T细胞激活所必需的ROS，其通过促进T细胞核因子激活实现。然而，去除谷氨酸-半胱氨酸连接酶(GCLC，谷胱甘肽合成限速酶)会减弱mTORC1的激活，抑制糖酵解并损害T细胞的效应功能。因此，适当的氧化还原平衡对T细胞的活化非常重要(图3c)。
激活后,CD8+ T细胞分化为细胞毒性效应细胞，而CD4+ T细胞可以分化为不同的效应细胞系，包括Th1、Th2、Th17、T卵泡辅助细胞(fh)或诱导或外周调节性T细胞(iTregs或pTregs)。效应T细胞（Teff）表现出较高的糖酵解作用，而Treg具有较高的FAO，而mTORC1激活可驱动Teff分化，同时抑制iTreg的产生。自分泌补体C3b通过其在人T细胞上的受体CD46，通过诱导AA转运蛋白和LAMTOR5（激活mTORC1的关键成分）刺激mTORC1和Th1应答。mTORC1-HIF1-α介导的糖酵解和乙酰辅酶A-羧化酶-1依赖性脂肪酸（FA）生物合成优先诱导Th17（相较于iTregs）分化。Th17主转录因子RORγt配体在羊毛甾醇和酵母甾醇之间映射。CD5L是富含半胱氨酸的清道夫受体超家族成员之一，抑制胆固醇的生物合成，使FA的生物合成从饱和脂肪酸转移(SFA)转化为多不饱和脂肪酸(PUFA)，抑制Th17的病理分化。哪些特定的脂肪酸调节Teff与Treg的分化及其潜在的分子机制尚不清楚。
谷氨酰胺代谢参与了Th17与Treg的分叉。在Th17分化过程中，谷氨酸-草酰乙酸转氨酶（GOT）生成天冬氨酸和αKG。αKG通过异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）转化为2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG拮抗10-11个易位的甲基胞嘧啶双加氧酶（TET）家族的酶，该酶使Foxp3启动子脱甲基。因此，2-HG的产生通过表观遗传控制Foxp3的表达来促进Th17的分化。谷氨酰胺代谢也推动T细胞向Th1而不是向Treg分化。LDHA以HIF1-α依赖方式产生的效应CD8+ T细胞积累2-HG。2-HG通过抑制TET介导的表观遗传编程，促进效应CD8+ T细胞的存活和抗肿瘤效应。Th1-Th17混合效应细胞将Th1细胞的效应活性与Th17细胞的“干细胞样”持久性相结合，表现出依赖于谷氨酰胺衍生的NAD+的优越的抗肿瘤功能。αKG通过调节DNA和组蛋白的甲基化以及CCCTC结合因子（CTCF）与选择性基因组位点的关联来促进1个IL-2敏感，与效应相关的基因表达程序。
Foxp3是Treg分化的主要转录因子，它还通过抑制mTOR和Myc依赖性糖酵解，同时增加ETC成分表达，NAD+/NADH比例和FAO水平而充当内在的代谢调节剂，这表明鼠Treg本质上倾向FAO。相比之下，人类Tregs既需要糖酵解又需要FAO才能使其分化，激活和发挥功能。这种差异的一个可能的解释是，与在无致病性环境中饲养的近交系小鼠相比，人类免疫系统不断参与环境致病性，可能需要更高水平的对激活的Treg的持续抑制来维持外周耐受性。这种情况符合Treg固有的、依赖于mTOR的合成代谢对Treg正常功能的要求。不依赖mTOR的代谢也调节Treg功能。肿瘤抑制因子和能量传感器肝激酶B1 (LKB1)促进OXPHOS和FAO独立于AMPK和mTOR这两个传统靶点来维持Treg的存活(图 3d)。但是，人们对Treg对FAO的依赖程度存在争议，因为去除LCFA-FAO必需的线粒体LCFA转运蛋白CPT1A不会影响Treg的发育和功能。短链和中链FA(分别为SCFA和MCFA)的氧化可以弥补LCFA-FAO的损失，因为微生物化的SCFA在肠道部位促进pTreg的分化，其机制被认为是SCFA抑制组蛋白去乙酰化酶。高剂量SCFA可以促进Th1分化，并加剧抗体诱导的关节炎，表明Treg分化具有剂量和环境依赖性。尽管Tregs表现出较高的FAO水平，但FAO对于Treg分化的必要性有待进一步调查。
适应性免疫的特征是免疫记忆，其机制基础是免疫代谢研究领域的一个热点。目前的研究范式认为，糖酵解和FAO相互调节效应和记忆分化。记忆性CD8+ T细胞具有紧密的线粒体嵴形成，其依赖于控制线粒体膜内融合的视神经萎缩1 (OPA1)。增加的线粒体融合增强了OXPHOS和过继性T细胞疗法的抗肿瘤活性。CD28启动线粒体的重塑的共刺激信号通过增加CPT1A的表达赋予T细胞更好的呼吸能力和FAO。IL-7通过甘油通道水通道蛋白9（AQP9）促进甘油吸收，支持甘油三酯的合成，从而促进FAO和记忆T细胞的存活。因此，CD28介导的线粒体重构指导T细胞在效应细胞和记忆T细胞之间的代谢程序。记忆T细胞增加了磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PCK1)的表达，从而通过戊糖磷酸途径介导糖原生物合成和谷胱甘肽的生成。谷胱甘肽通过降低ROS水平来维持记忆T细胞。然而，目前的模式是有争议的。由于丧失了von Hippel-Landau（VHL）蛋白而导致的持续性高糖酵解不会损害病毒感染模型中的记忆T细胞形成和功能。尽管OPA1促进线粒体融合和记忆T细胞的形成，但它的缺失并不影响FAO。记忆CD8+ T细胞的召回应答需要AKT依赖的早期糖酵解。重要的是，针对FAO在T细胞中作用的早期实验利用相对较高剂量的CPT1A抑制剂依托莫昔，或相对低效的shRNA介导的Cpt1a敲低。单核细胞增生性李斯特菌感染模型中（用于确定FAO在记忆T细胞分化中的作用），T细胞中Cpt1a的基因缺失不会影响记忆T细胞形成。高剂量的依托莫西已经被证明对T细胞有脱靶效应，这对之前基于依托莫昔数据的结论产生了质疑。如果维持足够的ATP水平，实质的代谢可塑性可能成功实现记忆T细胞分化。另外，MCFAs和SCFAs可以替代FAO的LCFA。因此，尽管糖酵解相对于FAO，效应和记忆，分叉模型比较简单，但仍需要更多的研究来解决这些差异。
控制效应子对记忆T细胞的分化的代谢转换也受到空间调节。当抗原呈递细胞（APCs）驱动T细胞分裂时，由此产生的APCs近端子细胞会继承更多的氨基酸和葡萄糖转运蛋白，以及更高的PI3K和mTORC1活性，从而维持更高水平的MYC。反过来，MYC和mTORC1支持更高水平的增殖、糖酵解和谷氨酰胺代谢。在体内，MYChi T细胞在初次免疫应答后增殖能力增强，而MYClo T细胞在二次免疫应答时增殖能力增强。因此，子T细胞中代谢活动的不对称遗传决定了它们不同的命运(图3e)。
代谢的调节在生理环境中支持免疫细胞的活动，而免疫代谢的失调则有助于病理生理学的研究。生理mTORC1活动促进选择性巨噬细胞和Treg的激活和功能;然而，异常增加的mTORC1活性扰乱了这些过程。小鼠中mTORC1活性的增加促进巨噬细胞糖酵解、肥大和增殖，导致自发肉芽肿的形成。然而，在肉芽肿性疾病结节病患者中，mTORC1活性、糖酵解和增殖与疾病进展相关。相反，受体TREM2参与mTORC1活动的能力似乎支持正常的小胶质细胞功能。TREM2缺陷的小胶质细胞减弱了mTORC1信号传导和糖酵解活性，并且ATP缺乏，导致淀粉样斑块周围的积聚减少(可能是一种包含斑块扩散的神经保护反应)。饮食中的环肌酸可改善这一情况。
肿瘤浸润T细胞表现出线粒体功能缺陷，增强线粒体生物合成提高抗肿瘤活性。肿瘤细胞可以通过竞争获取营养物质(如葡萄糖)来破坏T细胞。与此假设相一致，人黑素瘤和非小细胞肺癌患者的肿瘤细胞中较高的糖酵解率与弱的T细胞浸润和细胞毒性以及对过继性T细胞疗法的不耐受相关。相反，来自系统性红斑狼疮患者的T细胞表现出增加的糖酵解和OXPHOS，而脂肪酸生物合成增加和ROS水平降低与类风湿关节炎相关。这些代谢过程的抑制改善了自身免疫病理（动物模型）。富马酸二甲酯，欧洲药品管理局批准的用于多发性硬化症和牛皮癣的药物，可抑制巨噬细胞和T细胞中的糖酵解酶GAPDH。因此，有氧糖酵解是人类自身免疫性疾病的治疗目标。
讨论
细胞代谢在生理和疾病方面指导和调节免疫细胞的分化和功能，免疫代谢的研究表明，细胞代谢不仅是维持细胞生存的内务管理过程，而且是决定细胞命运的高度适应性引导力量。未来的研究将进一步阐明免疫细胞分化过程中复杂的代谢程序，使针对免疫代谢的潜在治疗干预措施的出现成为可能。
原文网址：https://doi.org/10.1038/s41556-018-0217-x