1型糖尿病新药！美国FDA授予新型葡萄糖激酶激活剂TTP399突破性药物资格：安全有效降低血糖!

2021年04月14日讯 /生物谷BIOON/ --vTv Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发口服疗法用于治疗1型糖尿病和银屑病。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予TTP399突破性药物资格（BTD），作为胰岛素的辅助疗法，用于治疗1型糖尿病。

TTP399是一种新型、口服、肝脏选择性葡萄糖激酶激活剂，目前处于临床开发，作为胰岛素的一种辅助疗法，用于减少1型糖尿病患者的低血糖事件。

BTD是FDA在2012年创建的一个新药评审通道，旨在加快开发及审查用于治疗严重或威及生命的疾病、并且有初步临床证据表明该药与现有治疗药物相比在一个或多个具有临床意义的终点方面有显著改善的新药。获得BTD的药物，在研发时能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。

FDA授予TTP399治疗1型糖尿病BTD，基于最近公布的2期SimpliciT-1研究（NCT03335371）阳性结果的支持。SimpliciT-1是一项多中心、随机、双盲、适应性研究，正在评估TTP399作为胰岛素的辅助疗法用于治疗成人1型糖尿病的安全性和有效性。

在该研究中，与安慰剂相比，每日一次口服800mg剂量TTP399治疗使血糖水平（HbA1c）在统计学上显著改善、严重或有症状低血糖的发生频率在临床上显著降低40%。此外，与安慰剂组相比，TTP399治疗组检测到血清和尿液酮水平异常的频率较低。这些数据表明，TTP399具有在不增加酮症风险的情况下降低HbA1c和降低低血糖事件风险的能力。此外，TTP399治疗还减少了每日餐时胰岛素总剂量。该研究中，TTP399具有良好的安全性。

TTP399对血糖水平、胰岛素剂量、安全性的影响（点击图片，查看大图）

vTv首席执行官Steve Holcombe表示：“此次FDA突破性药物资格认定，是开发TTP399治疗1型糖尿病的一个重要里程碑。1型糖尿病是一种严重、威及生命、影响超过一百万美国人日常生活的终身疾病。低血糖症仍然是1型糖尿病治疗中发病和潜在死亡的首要原因。患者和处方医生对低血糖症的恐惧常常阻碍了严格的血糖控制。FDA的这一资格认定，突出了TTP399解决这一严重未满足医疗需求的潜力。我们期待着与FDA合作，推进TTP399的研发，在今年晚些时候启动关键性试验。”

在严格的治疗达标设计下，TTP399治疗显著改善血糖水平（HbA1c）、低血糖或酮症酸中毒风险没有增加，这是一个独特的观察。如果在更大的研究中得到证实，将增强TTP399帮助1型糖尿病患者安全实现最佳血糖控制的潜力。

此外，TTP399已完成一项为期6个月的2型糖尿病患者2期试验，在该试验中，患者血糖水平（HbA1c）显著降低，低血糖和高脂血症的发生率低到可以忽略不计。

目前，vTv公司正在进行一项机制研究，探讨TTP399对1型糖尿病患者胰岛素戒断期间酮体形成的影响，并计划在今年晚些时候启动一项关键临床试验。

TTP399作用机制（点击图片，查看大图）

1型糖尿病（T1D）是由于胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞的自身免疫破坏，导致胰岛素分泌减少和血糖控制受损。缺乏胰岛素会导致身体对营养物质的处理异常，从而导致高血糖水平。高血糖会导致糖尿病酮症酸中毒，随着时间的推移，会导致并发症，如肾病/衰竭、眼病（包括视力丧失）、心脏病、中风、神经损伤甚至死亡。由于胰岛素输送系统的局限性和复杂性，T1D患者的血糖控制很难达到和维持平衡。低血糖仍然是血糖管理的一个关键限制因素，严重低血糖可导致意识丧失、昏迷、癫痫发作、受伤，甚至致命。目前除了胰岛素治疗外，治疗T1D的选择有限。

葡萄糖激酶（Glucokinase，GK）是葡萄糖稳态的关键调节因子，作为生理性葡萄糖传感器，随着葡萄糖浓度的变化而改变其构象、活性和/或细胞内位置。GK有2个主要的独特特征，使其成为血糖控制的良好靶标。首先，GK表达主要局限于要求葡萄糖敏感的组织（主要是肝脏和胰腺β细胞）。其次，GK能够感知血糖水平的变化，调节肝脏葡萄糖代谢的变化，进而调节肝脏葡萄糖生成（HGP）和葡萄糖消耗之间的平衡，并调节β细胞分泌胰岛素的变化。

激活GK治疗糖尿病的概念非常具有吸引力，因为它已被证明在1型和2型糖尿病动物模型中通过一种完全不同于目前市面上降糖药的作用机制来安全、有效地使血糖正常化。（生物谷Bioon.com）

原文出处：vTv Therapeutics Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for TTP399 for the Treatment of Type 1 Diabetes