综述 | Mol Nutr Food Res：花青素对肥胖相关炎症和肠道菌群变化的保护作用
编译：莫沉，编辑：十九、江舜尧。
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肥胖作为一种慢性进行性疾病，已成为全球重大公共健康问题。慢性炎症是肥胖和相关代谢性疾病的共同潜在特征，而脂肪组织的过度堆积是引起全身炎症的主要因素。有研究表明，肥胖相关的炎症可能是由于肠道功能受损，包括肠道菌结构的变化。越来越多的研究表明，具有抗氧化和抗炎特性的食物和植物活性成分可以改善肥胖及其相关的炎症。其中，富含花青素的食物对健康的促进作用是值得关注的。因此，本文总结了花青素在肥胖及其相关炎症中的作用及潜在的分子机制，包括在体内外由花青素介导调控的肠道菌群和细胞信号通路的作用机制。
论文ID
原名：Protective Effects of Anthocyanins in Obesity-Associated Inflammation and Changes in Gut Microbiome
译名：花青素对肥胖相关炎症和肠道菌群变化的保护作用
期刊：Molecular Nutrition & Food Research
IF：4.653
通讯作者： Naima Moustaid-Moussa
通讯作者单位：德州理工营养科学系
研究内容
1 花青素通过肠道菌群介导对脂肪组织炎症的调节作用
花青素改善与肥胖相关的肠道失调，降低内毒素血症。肠道菌群促使短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)增加，SCFAs可通过全身循环到达脂肪组织，从而改善脂肪炎症。在肠道中，禁食诱导脂肪因子的表达增加有助于增强脂质代谢，降低机体脂肪含量，具有抗炎作用。同时，由于花青素促进肠道屏障的完整性和菌群恢复，血液中循环的细菌脂多糖(LPS)更少，从而减轻了对脂肪细胞的慢性炎症刺激。
图1 膳食补充花青素通过肠道菌群介导对脂肪组织炎症的调节作用。
2 基于动物模型和模式生物研究花青素的减肥和抗炎作用
降低炎症标志物、脂质积累和体重对于减少肥胖相关疾病和脂肪组织炎症非常重要。相关研究发现，在动物模型及模型生物中，例如果蝇等，花青素的干预对肥胖具有一定的保护和抗炎作用。有研究表明，在高脂饲料中添加紫玉米色素花青素(purple corn color anthocyanins, PCC)连续喂养12周，可显著降低肥胖小鼠体重。其中，PCC可以增加附睾白色脂肪组织(white adipose tissue, WAT)中褐色脂肪组织(brown adipose tissue, BAT)质量，降低TNF-a、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FAS)、乙酰辅酶A合成酶(acyl-CoA synthase, ACS1)的表达水平, 而FAS是脂肪酸合成的关键酶，ACS1参与脂肪酸生成酰基辅酶A，用于脂肪细胞和肝脏合成三酰基甘油。此外，瘦素分泌量与肥胖增加呈正相关，是调节能量平衡、基础代谢率和胰岛素敏感性的主要成分。有研究发现，与高脂饲料喂养的肥胖小鼠相比较，使用富含花青素的樱桃和桑椹 (200mg/kg)持续喂养8周，可显著降低小鼠体重及血浆瘦素水平，而在这项研究中，体重减轻可能是血浆瘦素减少的结果。
与此同时，除了其直接的抗炎信号机制外，花青素还被认为能够抑制活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生。在一项利用果蝇模型的研究表明，花青素具有体外的抗氧化活性。在该项研究中，富含花青素的紫玉米提取物在连续补充12天后可显著降低果蝇血细胞(巨噬细胞)的数量，这与花青素降低ROS水平有关，进而抑制JNK/SAPK p46激酶的活化。与上述结果类似，研究者在近期发表的结果还表明，与对照组大鼠相比，持续8周补充酸樱桃花青素(4% w/w)可增加大鼠附睾脂肪组织抗氧化基因的表达水平，例如核因子红细胞2相关因子2 (nuclear factor erythroid 2–related factor 2, NRF2)等。此外，阐明富含花青素的天然活性物质的起效机制以及比较整个提取物或粉末与纯化的花青素对肥胖和其他代谢变化的影响也是十分有必要的。除了含有花青素的全果提取物外，有研究表明，纯化的花青素在动物模型中具有抗肥胖和抗炎作用。持续喂养12周纯化花青素(40或200 mg/kg)的小鼠与对照组相比，体重增长更为缓慢。以上所讨论的动物模型/模式生物的研究结果如表1所示。
表1 基于动物模型/模式生物研究花青素对肥胖和炎症的影响
3 花青素对脂肪细胞代谢和炎症的机制研究
与体内模型一样，体外模型研究也显示了富含花青素的水果提取物调控的细胞内炎症和脂肪酸代谢通路，然而目前还没有明确的细胞通路支持花青素的抗炎/减肥作用。表2综述了目前研究发现的花青素的几种分子机制。花青素具有抑制前列腺素/环氧化酶(prostaglandin/cyclooxygenase, COX)合成的抗炎作用，几种富含花青素的水果:覆盆子、黑莓、酸樱桃、蔓越莓、蓝莓、越桔、草莓和甜樱桃以其COX酶抑制而被人熟知。Seeram等人的研究发现，这些水果（含有125 ug/ml 花青素）具有COX酶的抑制作用。与其他研究一致的是，分别用150 ug/ml或200 ug/ml红莓花青素处理经LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞16小时，可以降低COX-2基因的表达。此外，红莓花青素还可降低RAW264.7巨噬细胞NO, IL1-b, IL-6 的水平，以及抑制NF-kB, AP-1 和MAPK/JNK信号通路。
另一项研究表明，150 ug/ml酸樱桃花青素处理LPS诱导的3T3-L1脂肪细胞系18个小时，可以降低促炎因子IL-6的表达。研究者在实验中也发现类似现象，在用36, 54, 72 ug/ml 酸樱桃花青素处理LPS诱导的3T3-L1脂肪细胞时，具有一定的抗炎作用，部分通过降低IL-6的表达水平来实现。此外，36 ug/ml 酸樱桃花青素处理可通过降低FAS的表达从而抑制NF-kB信号通路及脂质合成，通过激活PPARa来促进脂肪氧化，同时促进抗氧化物相关基因NRF1, 2和 3的表达。
4 花青素在肥胖和炎症中的临床研究
花青素影响人体肥胖相关脂肪组织炎症的临床数据对于验证动物和细胞培养结果的临床转化以及确定符合人体使用最佳剂量具有重要意义。表3总结了花青素在改善人体肥胖和相关炎症中的临床研究结果。一项前瞻性队列研究对1986年至2011年间，3个不同组别的124,086名男性和女性参与者进行了调查，结果发现，随着时间的推移，包括花青素在内的黄酮类化合物摄入量的增加会降低体重，使用多变量广义线性回归模型来评估体重变化和类黄酮摄入量。另外一项双盲、随机、交叉的试点研究中，针对20名肥胖受试者（BMI：30-40）进行了研究，在补充冻干草莓粉3周后，没有显示出对炎症标志物的影响，但该报告称，与对照组相比，肥胖受试组的血清总胆固醇水平降低了4%。其中，该项研究者表示，补充冻干草莓粉没有显示出对炎症标志物的干预作用可能是由于该研究的干预时间较短导致的。上述发现表明今后可能需要更长的干预时间来检测肥胖相关分子标志物的潜在变化。
表3花青素在肥胖和炎症中的临床研究
5 肥胖对肠道菌群的影响
肠道菌群可以影响脂肪酸氧化、脂肪生成、饱腹感和代谢性内毒素血症。肠道菌群参与食物的消化和吸收，特别是不可消化的多糖的发酵，促进肠道屏障功能，有助于维持体内的营养水平。肠道菌群通过改变能量平衡、肠道屏障功能、炎症状态、SCFAs合成受损和胆汁酸代谢来调节体重。肥胖期间肠道菌群的变化如表4所示。研究表明，肥胖人群中厚壁菌门和放线菌的数量增加，拟杆菌门的数量减少。因此，与体重轻的对照相比，肥胖者胃肠道中厚壁菌门与拟杆菌门的比值从3:1升高到35:1，出现了将近十倍变化。此外，当肥胖受试者体重减轻时，厚壁菌门的丰度降低，趋势也变得和瘦人更相似。
饮食是影响肠道菌群组成的最关键因素之一，饮食的改变已被证明对细菌组成的影响是非常迅速的。人体的代谢状况由于对饮食的快速反应，可能会影响饮食与肠道微生物群之间的密切联系。过度摄入富含油脂类食物，人造甜味剂，糖醇类可能会改变肠道菌群的组成以及正常的代谢过程，对菌群的正常稳态有一定负面影响，包括增加脂肪的堆积，炎症的改变，体重的增加以及代谢紊乱。与摄入过多油脂类食物相反的是，许多研究已经表明食用富含多酚类包括黄酮类及w-3 多不饱和脂肪酸在内的成分对肠道菌群有着积极的影响。
表4肥胖对肠道菌群的影响
6 花青素对肠道菌群组成的保护作用
表5花青素对肠道菌群组成的保护作用
7 花青素改善脂质代谢调节肠道菌群作用的分子机制
图2花青素改善脂质代谢调节肠道菌群作用的分子机制
图3 膳食补充花青素减少肥胖和脂肪组织炎症相关的目前已知的基因及信号通路
结论
评论
近年来，肥胖已经成为全世界关注的主要健康问题之一。肥胖常伴随着体内脂肪组织的过度累积，同时也会增加其他慢性疾病的风险，例如糖尿病，心脑血管疾病，骨关节炎、肿瘤等。热量消耗与支出的不平衡是导致肥胖和超重的主要原因，此外，包括遗传和环境因素在内的其他一些因素也会导致肥胖。脂肪组织慢性炎症和肠道菌群失调与肥胖有关，可通过产生潜在的介质分泌到血液中。脂肪组织可以分泌促炎因子（如IL-1, IL-6, TNF-a, MCP-1, 瘦素，血管紧张素II等）和抗炎因子（如脂联素, IL-4, IL-13, IL-10, TGF-b 等）。脂肪细胞中过量甘油三酯(triglycerides, TG)的积累导致脂肪细胞过度肥大，并导致脂肪分泌模式失调，这主要是由于促炎和抗炎脂肪因子分泌失衡。因此，脂肪组织炎症导致全身慢性轻度炎症。此外，肠道中的微生物在肥胖和相关疾病的进展中发挥着关键作用。例如，血液中高浓度的LPS往往与肥胖和炎症同时发生，这是由于肠道中产生LPS的细菌(如Proteobacteria)数量增加所致，这些进而通过Toll样受体(Toll-like receptors , TLRs)在脂肪组织中诱导炎症反应。
植物天然活性成分在医药健康领域有着广泛的应用。其中，富含花青素的食品因其在世界范围内的受欢迎程度而备受关注，并有望成为治疗肥胖和代谢性疾病的一种很有前景的治疗策略。花青素，又称花色素，是自然界一类广泛存在于植物中的水溶性天然色素，花青素结构上属于生物类黄酮物质，而黄酮物质最主要的生理活性功能是自由基清除能力和抗氧化能力。相关研究表明，在人体和动物模型中，摄入花青素均可以改善脂肪组织慢性炎症。此外，各种细胞模型的体外研究也证实了花青素的抗炎和调节脂质代谢作用。肠道菌群的变化可以显著改变患慢性病的风险。因此，越来越多的研究开始聚焦于肥胖状态下，通过花青素的干预对肠道细菌组成的潜在影响。目前，已有相关体内外的研究报道了花青素对肠道菌群组成和肠道微生物的有益影响以及相关炎症的改善作用。基于此，本文重点介绍了花青素对肥胖相关脂肪组织炎症和肠道菌群失调的保护作用，包括在体内外由花青素介导调控的肠道菌群和细胞信号通路的作用机制。
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