Science子刊 | 囊性纤维化中，丝状噬菌体与慢性假单胞菌肺部感染及抗生素耐药有关
美国学者Elizabeth B. Burgener等人于2019年4月17日在《Science Translational Medicine》上发表题目为《Filamentous bacteriophages are associated with chronic Pseudomonas lung infections and antibiotic resistance in cystic fibrosis》的文章。该文章通过对两个CF患者队列的研究，揭示丝状噬菌体(Pf phage)可能在人类CF的致病性中发挥作用，导致CF患者临床结局不佳，对几种常用的治疗绿脓杆菌感染的抗生素的耐药性增加。
文章摘要
在动物模型中，丝状噬菌体（Pf噬菌体）会促进绿脓杆菌感染的毒力，但它们与人类疾病的相关性尚不清楚。本研究试图通过分析两组充分表征的患者队列的痰样本，阐明Pf噬菌体的普遍性与囊性纤维化（CF）患者的临床结局的相关性。在由34名CF患者组成的丹麦纵向队列中，细菌基因组分析显示26.5％（n = 9）的患者始终是Pf噬菌体阳性。在第二个队列中，对来自斯坦福的58位CF患者组成的前瞻性横断面队列的痰样本进行qPCR分析，结果显示36.2％（n = 21）的患者为Pf噬菌体阳性。两个队列中，Pf噬菌体为阳性的患者的年龄均较大。在斯坦福CF队列中，痰样本为Pf噬菌体阳性的患者比为阴性的患者更易患慢性绿脓杆菌感染，并且在急性发作期间肺功能更低下。最后，携带Pf噬菌体的绿脓杆菌对抗假单胞菌抗生素的耐药性增加。体外分析显示，Pf噬菌体可隔绝这类抗生素，表明随着时间的推移，这种机制可能促进抗生素抗性菌的选择。本研究提供了在CF患者中Pf噬菌体可能会促进绿脓杆菌感染的临床结局的证据。
文中重要图表说明
图1 | Pf噬菌体广泛存在于假单胞菌基因组数据库，一个丹麦CF队列和斯坦福CF队列。(A) 在假单胞菌基因组数据库中记录的绿脓杆菌中Pf原噬菌体的检出率，这是一个基于互联网和社区的基因组计划，包含分离自临床和环境的绿脓杆菌分离株的基因组序列和注释。(B) 由Marvig等人曾描述的丹麦CF队列中，绿脓杆菌分离株中Pf原噬菌体检出的普遍性。(C) 通过定量聚合酶链反应（qPCR）检测来自斯坦福队列且绿脓杆菌为阳性的痰液中Pf噬菌体的流行情况。
图2 | 在丹麦CF队列中，Pf噬菌体的阳性检出率随着患者年龄的增加而增加。(A) 患者被分为三类：所有分离物均检测到Pf原噬菌体（Pf噬菌体+），间歇性检测到Pf原噬菌体（Pf噬菌体间歇），或所有分离物均检测不到Pf原噬菌体（Pf噬菌体-）。(B) 每个类别中CF患者的平均年龄。(C) 最后一次分离之日受试者的年龄与检测到Pf原噬菌体的总分离株的比例之间的相关性（r = 0.5098，P = 0.048）。
图3 | 斯坦福CF队列中，痰液为Pf噬菌体阳性的患者其绿脓杆菌的浓度更高。(A) 对登记在斯坦福CF中心的患者，通过qPCR和呼吸培养检测绿脓杆菌，通过qPCR检测Pf噬菌体。(B) Pf噬菌体阳性痰和Pf噬菌体阴性痰患者其绿脓杆菌的浓度(P = 0.01)。
图4 | 斯坦福CF队列中，Pf噬菌体浓度与的绿脓杆菌的量、慢性感染以及患者年龄相关。(A) Pf噬菌体阳性患者中Pf噬菌体和绿脓杆菌浓度之间的相关性（r = 0.84，P <0.001）。(B) 在Pf噬菌体阳性和Pf噬菌体阴性样品中，符合慢性绿脓杆菌感染Leeds标准的患者百分比(P = 0.002)。(C) 痰样本分别为绿脓杆菌阴性、绿脓杆菌阳性且Pf噬菌体阴性、绿脓杆菌阳性且Pf噬菌体阳性的患者的年龄。(D)感染绿脓杆菌的儿童和成人CF患者中Pf噬菌体的检出情况(P = 0.03)。
图5 | 在斯坦福CF队列中，Pf噬菌体阳性患者在急性发作期的肺功能降低。
图6 | 从痰样本为Pf噬菌体阳性的患者分离的绿脓杆菌对抗生素耐药性增加且更倾向于是粘液性的。(A) 在Pf噬菌体分别为阴性阳性的痰样本分离物中，显示为粘液表型的分离株的比例(P = 0.03)。(B) 对所列抗生素耐药的菌株比例。
图7 | 抗生素氨曲南、阿米卡星和美罗培南可被Pf噬菌体隔离。
表1| 斯坦福CF队列患者的信息和微生物学数据。
表2| 来自斯坦福CF队列患者的痰样培养物的Pf噬菌体表型及耐药模式。
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