阿尔兹海默病的功能网络分割与认知恢复力相关| 顶刊导读第100期
1，阿尔茨海默氏病中Kv1.3通道阳性脑髓样细胞的独特分子特征和小胶质细胞源性
2，阿尔兹海默病的功能网络分割与认知恢复力相关
3，tau病理的早期阶段及其与功能连接、萎缩和记忆的相关性
1，阿尔茨海默氏病中Kv1.3通道阳性脑髓样细胞的独特分子特征和小胶质细胞源性
期刊：PNAS
作者：Sybil
由促炎性中枢神经系统单核吞噬细胞（CNS-MPs）表达的Kv1.3钾离子通道有望成为调节阿尔茨海默病（AD）神经炎症的治疗靶点。Kv1.3高表达CNS-MPs的分子特征以及它们来自小胶质细胞或CNS浸润单核细胞的细胞来源尚不清除。尽管阻断Kv1.3能够减少小鼠模型中的淀粉样蛋白（Aβ），但对CNS-MPs分子图谱的下游免疫影响仍然未知。
本文显示分离自AD小鼠模型（5xFAD）以及新鲜的死后人类AD脑的功能性Kv1.3通道由CD11b + CD45 + 亚群的CNS-MPs选择性表达。来自5xFAD小鼠的纯化CD11b + Kv1.3 + CNS-MPs，CD11b + CD45int Kv1.3neg小胶质细胞和外周单核细胞的转录组谱分析显示，Kv1.3高表达的CNS-MPs高度表达典型的小胶质标记（Tmem119，P2ry12），与外周Ly6chigh / Ly6clow单核细胞有所不同。
与稳态小胶质细胞不同，Kv1.3高表达的CNS-MPs表达相对较低水平的稳态基因，较高水平的CD11c，以及较高水平的谷氨酸能转录本，这可能表示对神经元内容的吞噬。使用辐射清髓的CD45.1/CD45.2嵌合体5xFAD小鼠模型，我们显示了Kv1.3 + CNS-MPs来自小胶质细胞，而不是血液来源的单核细胞。此外，Kv1.3通道调控小胶质细胞的膜电位和早期信号事件。最后，用ShK-223阻断5xFAD小鼠体内的Kv1.3通道能够减少Aβ，增加CD11c + CNS-MPs和吞噬基因的表达，同时抑制了促炎基因（IL1b）。我们的结果证实了表达Kv1.3的CNS-MPs源于小胶质细胞，并确定了其独特分子特征。另外，结果证明了对AD小鼠模型使用Kv1.3阻断剂能够导致促吞噬表型，提供了Kv1.3阻断剂的中枢神经系统免疫调节的证据。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33649184/
2，阿尔兹海默病的功能网络分割与认知恢复力相关
期刊：BRAIN
阿尔兹海默病(AD)的认知恢复力是认知下降的重要调控因素，但是认知恢复力的功能脑机制仍不清楚。我们参考了之前关于正常衰老的研究，提出了以下假设：AD脑图谱被高度分割成独立功能网络代表了认知恢复力的功能机制。
本研究使用静息态功能fMRI，评估全脑功能分割，例如：网络间和网络内的平衡，以及用变化的模块指数Q作为认知恢复力的预测因子。为了结果验证，我们基于两个独立样本数据库进行了检验，分别包括1）108例常染色体显性遗传的AD患者和71例非遗传携带者作为对照组，以及2）156名淀粉蛋白PET检查呈阳性的患者以及184例阴性作为对照组。在常染色体显性的AD样本组中，用颞叶tau-PET评估病程阶段。在两组样本中，我们检测了，在较高水平的功能网络分离中，疾病严重程度对认知的影响是否被减弱。对于常染色体显性的AD，我们发现较高的系统分离与从症状开始估计的年份对全脑认知的减弱影响有关（p=0.007）。相似地，对于散发AD患者，较高的系统分离与较少的认知减退（p=0.001）和记忆衰减（p=0.004）有关。使用模块化指数Q的确定性分析揭示出了一致的结果。
总之，AD患者的大尺度功能连接网络提供了认知恢复力的机制解释。
https://doi.org/10.1093/brain/awab112
3，tau病理的早期阶段及其与功能连接、萎缩和记忆的相关性
期刊：BRAIN
AD患者的尸检研究发现首先出现皮层神经纤维缠结的脑区是跨内嗅区，它主要位于颞叶内侧，大部分重叠在35区和内嗅皮质。本研究使用tau-PET影像研究位于人脑颞叶内侧区和后中线部的tau病理进程。我们的目标是探索颞叶内侧tau病理与功能连接、脑区萎缩和记忆能力的相关性。我们收集了215例β淀粉阴性的认知未损害的受试者，和81例β淀粉阳性认知未受损的患者和β淀粉阳性伴轻微认知损害的患者。
首先，基于事件的模型揭示了内嗅皮层和35区存在最早期的tau积聚信号，随后是海马前后部，36区和海马旁回皮质。在疾病后期，tau聚集在颞叶新皮质和顶部脑区异常化。第二，在认知正常的被试中，内嗅皮层、35区和海马前部增加的tau负载与局部萎缩相关；在颞叶内侧几个亚区出现的tau负载与后侧海马的远距离萎缩有关。Tau负载在这些区域与较低的记忆表现相关。而且，在颞叶内侧和后中线区域的关键网络的功能连接减弱与tau负载相关，这些降低的连接也与早期的记忆损害有关。
最后，有轻微认知损害的患者，在海马的tau负载与记忆表现相关，这可能一定程度上有海马后部的萎缩所介导。总之，我们的结果强调了tau病理在颞叶内侧亚区的进展和疾病分级相关的记忆表现。轻微认知受损患者的记忆损害与海马后部萎缩有关，然而tau病理可能通过降低在颞叶内侧-皮质环路网络的功能连接来影响在认知正常被试的记忆表现。
https://doi.org/10.1093/brain/awab114
作者信息
校审：Freya（brainnews编辑部）
题图：Singularity Hub
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