大幅延长寿命40%！仅需过表达神经元中这种蛋白，还能让运动与生殖能力大改善

“春江水暖鸭先知”，感知衰老，我们的身体各部也有先后，虽然大脑不是最先衰老的器官[1]，但其内神经元的活动却一直被认为与衰老进程紧密关联[2, 3]。找寻神经元活动中的关键靶点并实施干预，也许正是阻击衰老的一条通径。

就在上月，一项发表于衰老领域知名期刊《Aging Cell》上的研究指出，仅需过表达多巴胺能神经元中一种名为Mask的蛋白，便足以改善衰老果蝇的运动与繁殖能力，并大幅延长了果蝇40%的寿命[4]。这次，我们好像又在抗衰的道路上往前迈进了一大步。

不止快乐多巴胺，

还能治病加抗衰？

对多巴胺这种能带来快乐感受的物质，我们并不陌生，而多巴胺能神经元（DANs）便正是释放多巴胺作为神经递质的神经元[5]，它从中脑延伸到前脑，形成一个半连续的群体，并可划分成多个单独细胞亚群[6]。

多年研究下来，DANs被认为能控制多种大脑功能，如运动能力与日常行为（包括情绪、压力等），发挥着脑部“总指挥”的作用[7]。

但当衰老像屋顶漏水般一点点渗透蔓延，即便是“身居高位”、“手握”中枢与外周神经系统“调度大权”的DANs，也免不了要“湿脚”：信息转导出现障碍，神经元数量逐步丢失，多种疾病一触即发，其中便有令闻者惊心、患者落泪的帕金森病（一种神经退行性疾病）[8, 9]。

而当下治疗帕金森病的一个重要思路，便是利用间充质干细胞分化形成DANs，替换受损的神经元，进而逆转这一神经退行性疾病[10]。

除此外，部分研究更是发现，DANs还可能在调控生物体衰老方面暗地布局[11-13]。2020年，一项刊登于顶流杂志《Cell》子刊的报道称，DANs可通过激活细胞内质网相关蛋白反应，调控外周组织的脂质稳态，适度延长了模式生物线虫的寿命[13]。

  大幅延寿40%！

运动、生殖能力改善传佳音

不仅能治病，还顺带改善了衰老，这一箭双雕真是好！兴许是被如此美好的愿景吸引，研究人员从DANs切入，开始了这场轰轰烈烈的探索。

当研究选择性过表达部分DANs内一种名为Mask的蛋白后，好似时空之门被突然撞开，这群果蝇的寿命一下被延长了40%！原先短暂一生的果蝇居然安安稳稳度过了“百日”，对此只能说句“大受震撼”。

图注：在部分DANs中过表达Mask蛋白，极大延长了果蝇的寿命

不仅如此，在这群“长寿果蝇”身上，还呈现出与对照组大不相同的运动与繁殖能力。当过表达Mask蛋白后，衰老果蝇随年龄增长的运动与繁殖能力下降顿时无影无踪，无论性别，果蝇们“腿脚利落”爬更远，“子孙满堂”生得多，堪称是越活越年轻。

图注：过表达Mask蛋白，衰老果蝇的运动能力得到改善，并拥有旺盛的繁殖力

有多巴胺，对抗衰延寿很重要

单纯延长寿命已经很让人兴奋，仿佛凭空从造物主手中又夺来了些时间，再加上还同步改善了衰老相关的外在表现，这难道不就是拥有了派派常挂在嘴边的“健康寿命”？！

随后借助基因工程手段，试验又选择性抑制了神经元内多巴胺合成或转运过程中的相关蛋白酶，无一例外的是，即便过表达神经元内Mask蛋白含量，果蝇们从中获得的延寿益处也会大打折扣。

图注：减少多巴胺通路活动削弱了DANs过表达Mask蛋白带来的果蝇寿命延长效应

然而，多巴胺又似乎并非是影响果蝇寿命延长的根源所在，当外源增加多巴胺含量后，并未像预想中那样，迅速恢复以往效果。不仅收效甚微无波澜，还可能因长期补充多巴胺前体（左旋多巴）导致的神经毒性[14]而缩短果蝇寿命。

这一来一往的结果告诉我们，虽然多巴胺传递对DANs信号转导与寿命延长不可或缺，但单纯依靠暴力补充多巴胺或是激活其信号，可能真的没用。

图注：仅依靠增加DANs中多巴胺的产生并不能延长寿命

  延寿正道终浮现，

原是微管稳定性

若问题的关键点不在于DANs中传递的多巴胺，那大概率只能是Mask蛋白了。Mask蛋白作为一种调控因子，对微管蛋白稳定性有重要调节作用[15]，而微管不仅作为细胞骨架的组成部分，在细胞分裂及细胞器组装等生命过程中更是不可或缺[16, 17]。

条条大路通罗马，在干预微管稳定性后，试验果真得到了与过表达Mask蛋白相似的结果：果蝇被最大程度延寿约40%。原来微管蛋白的稳定性才是“长寿果蝇”的“百日密码”。

图注：增强果蝇微管蛋白的稳定性可显著延长其寿命

时光派点评

仅需过表达一种蛋白，就能意外收获大幅延长寿命的奇效，并在模式动物身上得到了初步验证，不由让人感概，“续命良方”有朝一日可能真会被彻底挖出。

兴奋之余，我们也需承认，这一切还只是个开端，尽管本次研究发现，过表达的Mask蛋白通过调节细胞中微管稳态，达到阻击衰老的奇效，但微管稳态究竟影响了哪些外周组织与信号通路，却仍旧是未知。并且，由于Mask蛋白还能调节细胞转录[18]、自噬[19]等过程，单独拿出其中任一种，都足以影响生命进程。那么，不同调控机制间，又是否会存在串扰？

尽管需要解答的问题还有不少，但不可置否，这次报道依旧是衰老干预领域的重大发现，也将全社会愈发关注的神经退行性疾病与衰老更紧密联系在了一起。如若能彻底摸清机制的内在逻辑并运用，或许到了那天，我们也能说出：“消除衰老就能治愈多数神经退行性疾病”。

—— TIMEPIE ——

参考文献

[1] Schaum, N., Lehallier, B., Hahn, O., Pálovics, R., Hosseinzadeh, S., Lee, S. E., Sit, R., Lee, D. P., Losada, P. M., Zardeneta, M. E., Fehlmann, T., Webber, J. T., McGeever, A., Calcuttawala, K., Zhang, H., Berdnik, D., Mathur, V., Tan, W., Zee, A., Tan, M., … Wyss-Coray, T. (2020). Ageing hallmarks exhibit organ-specific temporal signatures. Nature, 583(7817), 596–602. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2499-y

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[9] Cai, Y., Xing, L., Yang, T., Chai, R., Wang, J., Bao, J., Shen, W., Ding, S., & Chen, G. (2021). The neurodevelopmental role of dopaminergic signaling in neurological disorders. Neuroscience letters, 741, 135540. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2020.135540

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[17] Vale R. D. (2003). The molecular motor toolbox for intracellular transport. Cell, 112(4), 467–480. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(03)00111-9

[18] Sansores-Garcia, L., Atkins, M., Moya, I. M., Shahmoradgoli, M., Tao, C., Mills, G. B., & Halder, G. (2013). Mask is required for the activity of the Hippo pathway effector Yki/YAP. Current biology : CB, 23(3), 229–235. https://doi.org/10.1016/j.cub.2012.12.033

[19] Zhu, M., Zhang, S., Tian, X., & Wu, C. (2017). Mask mitigates MAPT- and FUS-induced degeneration by enhancing autophagy through lysosomal acidification. Autophagy, 13(11), 1924–1938. https://doi.org/10.1080/15548627.2017.1362524