在全球范围内，肺癌的发生率与致死率均居于恶性肿瘤首位，其中大约有85％的肺癌患者患有非小细胞肺癌（NSCLC）。尽管肺癌的药物开发已取得重大进展，但在过去的30年中，肺癌的预后并未获得明显改善。在局部晚期和转移性肺癌的治疗中，虽然靶向PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂在逐渐成为标准疗法，但只有约20％的晚期非小细胞肺癌患者能受益于这类疗法。而且有研究表明携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的癌症患者在接受抗PD-1/PD-L1治疗后整体反应率较低，疾病超进展（HPD）的风险也会增加。在8月13日Oncogenesis杂志发表的一篇研究中，来自广州医科大学第一附属医院和美国贝勒医学院等机构的研究人员构建了靶向PD-L1的CAR-T细胞，并证明了PD-L1-CAR-T细胞在体外具有抗实体瘤活性，并能使小鼠体内PD-L1高表达的非小细胞肺癌异种移植肿瘤获得延长缓解。这项发现为支持CAR-T细胞靶向PD-L1来治疗非小细胞肺癌和其它实体恶性肿瘤提供了临床前证据。
PD-L1在携带EGFR突变的非小细胞肺癌细胞上呈高表达，而具有野生型EGFR的非小细胞肺癌细胞则表现出较低的PD-L1表达。在体外实验中，与CD19-CAR-T细胞相比，研究人员构建的靶向PD-L1的CAR-T细胞对高表达PD-L1的细胞系具有更强的细胞毒性，而在PD-L1低表达的细胞系中则没有这种表现。
PD-L1-CAR-T细胞的抗肿瘤功效（来源：Oncogenesis）
为了确定PD-L1-CAR-T细胞在体内的功效，研究人员将一种PD-L1高表达、携带EGFR突变的肿瘤细胞系注入小鼠体内，使用PD-L1-CAR或CD19-CAR-T细胞进行治疗，并每周监测异种移植肿瘤的发展情况。结果表明，与CD19-CAR-T细胞相比，PD-L1-CAR-T细胞显著降低了肿瘤负荷。且在PD-L1-CAR-T细胞处理后，肿瘤细胞中PD-L1的表达显著降低。
PD-L1-CAR-T细胞抑制高表达PD-L1的非小细胞肺癌肿瘤的生长（来源：Oncogenesis）
接下来，研究人员使用另一PD-L1高表达、携带EGFR突变的肿瘤细胞系来测试PD-L1-CAR-T细胞的治疗效果，并在第28天观察到肿瘤细胞几乎被完全清除，且在接下来的6周内均未观察到明显的肿瘤。研究人员再次对治疗后的小鼠进行肿瘤移植，发现PD-L1-CAR-T细胞显示出与首次治疗相当且持续的抗肿瘤活性。
PD-L1-CAR-T细胞具有持续的抗肿瘤活性（来源：Oncogenesis）而对于PD-L1低表达的非小细胞肺癌肿瘤，研究人员则采用了局部放疗和PD-L1-CAR-T细胞组合进行治疗，利用提升的放疗剂量来提高肿瘤细胞的PD-L1表达。结果显示这一组合可增加PD-L1-CAR-T细胞的抗肿瘤活性，减弱肿瘤的生长。放疗和PD-L1-CAR-T细胞疗法在PD-L1低表达的非小细胞肺癌异种移植模型中的协同功效（来源：Oncogenesis）总结来说，该研究的结果表明，在具有PD-L1高表达和EGFR突变的非小细胞肺癌中，PD-L1-CAR-T细胞是一种很有前途的治疗策略。而且对于易发展为HPD的非小细胞肺癌患者，PD-L1-CAR-T细胞代表了一种新的治疗选择。
参考资料：
1# Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. Cancer J. Clin (2018)
2# Socinski, M. A. et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N. Engl. J. Med. (2018)
3# Liu, M. et al. Targeting PD-L1 in non-small cell lung cancer using CAR T cells. Oncogenesis (2020)
