在生命运转过程中，人体细胞持续不断地进行着分裂，每次都需要高精度地复制30亿个DNA碱基，以确保细胞的存活。但是研究人员发现，在癌症中却并非如此。6月5日，由悉尼加文医学研究所的David Thomas教授所领导的研究小组在Science杂志上发表了一项突破性研究，研究结果显示，包括黑色素瘤、胰腺癌、肉瘤和乳腺癌在内的多种癌症，在接受治疗后会启动易错的DNA复制路径产生大量的复制错误来形成耐药性，从而适应癌症治疗。
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癌症治疗的耐药性每年都影响着成千上万的癌症患者，即使是最先进的治疗方法，也会带来身体难以承受的健康结局。研究者们早就知道癌细胞会积累遗传变异，从而使其有可能逃避治疗。但逃避如何发生以及逃避过程是否可以被靶向以改善癌症治疗却一直难以破解。靶向疗法通过干扰肿瘤生长所需的一些分子来阻止癌细胞的生长，是很多种癌症的常见治疗方法。在本项研究中，研究人员通过对癌症患者接受靶向癌症治疗之前和之后的活检样进行分析来探寻产生癌症治疗耐药性可能的驱动因素。结果令人惊讶。在接受靶向疗法的患者中，即使这些治疗并未直接损伤DNA，但其癌细胞显示出的DNA损伤水平要比治疗前的样本高得多。靶向抗癌疗法的选择导致了遗传多样性（图片来源：Science）论文第一作者Arcadi Cipponi博士说：“我们的试验表明，接受靶向疗法的癌细胞经历了一种称为应激诱导突变（stress-induced mutagenesis）的过程，它们的随机基因变异的发生率要比未接受抗癌药物的癌细胞高得多。这是一个古老的过程，细菌遇到压力时也会使用相同的过程来进化。”为了研究人类癌细胞应激诱变背后的机制，研究人员进行了大规模筛选来沉默癌细胞中的每个基因，以确定导致癌细胞耐药性的特定通路。当编码MTOR（一种压力感受器蛋白）的基因被沉默时，研究人员发现，在开展抗癌治疗的情况下，癌细胞停止了生长，但反常地加速了进化。全基因组RNAi筛选确定MTOR是癌症中常见的进化调控因子（图片来源：Science）“MTOR可以在受环境胁迫时向正常细胞传达停止生长的信息。但是我们发现，在进行癌症治疗的情况下，MTOR信号使癌细胞能够改变DNA修复和复制相关基因的表达。例如，从表达DNA复制高保真聚合酶转变为易错的聚合酶。这导致了更多的遗传变异，最终加剧了对治疗的耐药性。”Cipponi博士说道。这种向低保真DNA修复和复制的转变是暂时的，一旦癌细胞获得了对癌症治疗的耐药性，就会重新激活高保真途径。“某些化疗和放疗所导致的基因组不稳定性本身可能对细胞有害。但癌细胞一旦对治疗产生耐药性，它们便会转换回高保真DNA聚合酶途径以确保已对治疗进化出耐药性的细胞能够生存。” Cipponi博士解释说。研究人员认为将常规的靶向癌症疗法与靶向DNA修复机制的药物相结合，可能会更为有效。为了验证这一理论，研究人员在胰腺癌小鼠模型中测试了一种药物组合：CDK4/6抑制剂哌柏西利（这类药物可恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖）+PARP抑制剂鲁卡帕尼（一种可选择性靶向DNA修复受损细胞的药物）。结果表明与单独使用哌柏西利相比，哌柏西利与鲁卡帕尼联合使用可以在30天内将癌症生长降低近60％。
联合疗法增强了抗肿瘤作用（图片来源：Science）
Thomas教授认为这些发现开辟了新的潜在癌症治疗策略，对于癌症中的应激诱导突变具有预防作用，或者在已产生耐药性的癌症中更为有效。[1] Arcadi Cipponi, David L. Goode, Justin Bedo, et al. MTOR signaling orchestrates stress-induced mutagenesis, facilitating adaptive evolution in cancer. Science (2020)
1# Revealed: How cancer develops resistance to treatment（来源：Medical press）
