基因疗法再创医学奇迹，致命肌肉疾病患者告别呼吸机 | Science聚焦
领域：基因疗法
亮点：
1）基因疗法治疗罕见肌肉疾病疗效惊人，4例患者告别呼吸机
2）两个剂量组均显示，该疗法耐受性良好、安全性可控
上个月，一项基因疗法里程碑进展刊登在NEJM杂志上。8例X-连锁严重联合免疫缺陷病（X-SCID，一种罕见、致命遗传性疾病）患者在接受基因疗法治疗后，免疫系统功能得到显著改善，且正常生长了2年。
5月2日，据Science杂志报道，基因治疗领域再获突破。一种名为AT132的基因疗法对9名出生时患有肌小管肌病(myotubular myopathy, MTM)的男孩产生了惊人的疗效。
一名患有X-连锁肌小管肌病的男孩（图片来源：Audentes Therapeutics）
MTM是一种严重危及生命的罕见神经肌肉疾病，其特征包括极度肌无力、呼吸衰竭和早逝。大部分患儿需要呼吸机和喂食管。一半的患者在18个月前死亡，很少有人活过10岁。
在接受AT132治疗后，所有患儿的神经肌肉功能都变得更好，一些患者能够自己坐着，且有4例患者现在能够不依靠呼吸机呼吸。
5月1日，当科学家在美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)年会上通过视频展示这些振奋人心的治疗结果时，全场爆发出热烈的掌声。这是针对MTM的首个此类研究成果，标志着用基因疗法治疗这类遗传性肌肉疾病已初步取得成功。
领导该研究的加州大学洛杉矶分校神经学家Perry Shieh说，就肌肉功能而言，这些患病男孩已经从“零”变成了“有”。至于他们的肌肉功能最终会恢复到什么程度，时间会告诉我们答案。
X-连锁MTM由名为MTM1的基因缺陷所致。MTM1编码一种叫肌小管蛋白（骨骼肌细胞正常发育、成熟和行使功能所必需的蛋白）的酶。
图片来源：Perry Shieh报告
在这项代号为ASPIRO的I/II期试验中，9例8个月至6岁患X-连锁MTM的男孩通过静脉注射(IV)输注了数万亿腺相关病毒颗粒。这些病毒被设计携带MTM1基因的正常拷贝到男孩的肌肉细胞中。正常的MTM1基因会触发细胞内的蛋白质制造机制，产生肌小管蛋白。
图片来源：Perry Shieh报告
活组织检查显示，前6名男孩在接受治疗48周后（剂量为1x1014 vg/kg），以前几乎不能产生肌小管蛋白的腿部肌肉细胞现在产生的肌小管蛋白数量平均达正常数量的85%。男孩们异常细小的肌纤维变得更大了。3例接受高剂量（3x1014 vg/kg）AT132治疗的患者在6个月后表现出相似的运动功能改善；他们的肌肉细胞变化地更快，产生的肌小管蛋白的数量是健康儿童肌肉细胞产量的2倍。
图片来源：Perry Shieh报告
此外，试验中，有4例患者现在能够在没有帮助的情况下坐起来；虽然仍需要通过喂食管获取营养，但多例患儿已经开始进食；还有一些人能够第一次发声。
在一组前后对比的视频中，接受治疗前，一名1岁的男孩被动地躺在检查台上；接受治疗48周后，他可以在帮助下站立并采取行动。另一名男孩在治疗前需要帮助才能坐起来，而在接受治疗后，他能够独立坐着，并伸手去抓一个玩具。
ASGCT主席、斯坦福大学基因治疗研究者Michele Calos表示，理论上来说，这些疗效可能会持续下去，因为肌肉细胞通常不会分裂，额外的肌小管蛋白有望让男孩们的肌肉在未来数年内保持工作。这在动物研究中已经有所体现：患更温和MTM的狗在接受相同的基因疗法后获得了跑步的能力，且多年后依然表现良好。
安全性方面，AT132的耐受性总体良好。有3例患者出现了可能与治疗相关的严重副作用，如心脏炎症，不过这些副作用都是可以治疗的。
接下来，科学家们将在更多的儿童中测试这一基因疗法，以获得支持FDA批准该疗法上市的数据。
视频来源：ASGCT
2017年12月，FDA批准了首个治疗遗传性视网膜病变（失明）的基因疗法（Luxturna）。Science报道称，另一个用于治疗脊髓性肌萎缩症的静脉注射基因疗法（Zolgensma，AVXS-101）很快有望成为获FDA批准的第二款用于治疗遗传性疾病的基因疗法。
除了这些进展，去年，生物技术公司Sarepta Therapeutics的实验性基因疗法帮助4例杜氏肌营养不良症患儿获得了肌肉力量，他们现在更容易爬楼梯了。
Calos 表示，这些成功的案例进一步激发了人们对基因治疗的兴趣。作为医学领域的一个分支，基因疗法正走向成熟。
参考资料：
1# Boys with a rare muscle disease are breathing on their own, thanks to gene therapy
2# 诺华脊髓性肌萎缩基因疗法公布新数据 预计5月获批上市
3# 652 - ASPIRO Phase 1/2 Gene Therapy Trial In X Linked Myotubular Myopathy (XLMTM): Update on Preliminary Safety and Efficacy Findings
4# ASPIRO Phase 1/2 Gene Therapy Trial in X-Linked Myotubular Myopathy (XLMTM): Update on Preliminary Safety and Efficacy Findings
5# Audentes Therapeutics Presents New Positive Data from ASPIRO, the Phase 1/2 Clinical Trial of AT132 for X-linked Myotubular Myopathy, at 22nd Annual Meeting of the American Society of Gene and Cell Therapy