预防胃癌有新招？PNAS揭秘“制裁”幽门螺杆菌特殊武器
提起幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp），大家可能就会联想到胃癌。胃癌是全球第三大癌症死亡原因。2018年最新癌症数据表明，我国的胃癌发病率和死亡率居恶性肿瘤第二位，新发病例及死亡病例数分别占全球总数的44.1%和49.8%。
Hp感染是引发胃腺癌的主要原因。令人不安的是，我国Hp感染率已高达56%。
目前根除Hp的方法主要有铋剂四联方案、抗菌药联用方案等，但它们都有一定的局限性和弊端。
前段时间，来自范德堡大学医学中心等机构的研究人员发现，一种癌症化学预防剂α-二氟甲基鸟氨酸（DFMO）可诱导Hp氧化应激并导致其基因组改变，减弱其毒性，从而降低胃癌发生率。相关研究成果于3月12日发表在《美国科学院院报》上[1]。
“Hp已经与人类共同进化了至少6万年，甚至更长时间，试图通过广泛使用抗生素消除Hp感染来预防胃癌并不一定是个好主意，”文章的通讯作者Keith Wilson说，“我们的研究表明，也许可以在不消除这种细菌的情况下，降低它们的毒性。对于消除感染，这是一种不寻常的思考方式，但这可能是一种有趣的策略。”
Wilson团队先前将一种与细胞生长相关化合物“多胺”的产生与Hp感染动物模型中的胃癌发展联系起来。他们证明，鸟氨酸脱羧酶在胃粘膜中的表达是Hp感染先天免疫反应的一个重要标志。这种酶产生调节宿主免疫反应的多胺，并与DNA损伤的产生有关。在动物模型中，DFMO治疗可抑制该酶，从而预防胃癌发生。
在此背景下，考虑到90%的非贲门胃腺癌是由Hp感染引起的，Wilson团队研究了DFMO对Hp毒性的潜在影响。
他们在Hp感染的蒙古沙土鼠中观察到浸润性腺癌，其腺体穿过肌层粘膜进入粘膜下层。而DFMO 处理的沙土鼠仅表现出低度发育异常。
具体数据显示，未治疗组87.5%的感染Hp沙土鼠中能观察到浸润性腺癌。而DFMO治疗使胃腺癌的发病率显著降低到46.7%。
由于Hp可通过大量的毒力因子直接损伤胃上皮，为了进一步探索DFMO的作用机制，文章第一作者Johanna Sierra博士从DFMO处理（或未处理）的受感染沙土鼠身上采集了Hp，并通过体外试验评估了一种主要的Hp毒力因子的活性，这种毒力因子被称为细胞毒素相关基因A（cytotoxin-associated gene A, CagA）。
CagA能被Hp的Ⅳ型分泌系统（T4SS）转运到胃上皮细胞并激活致癌信号通路。T4SS的主要成分是 CagY 蛋白，由cagY基因编码，该基因显示了大量的DNA重复序列，使之易于重排。cagY基因重排会导致T4SS功能的改变，从而影响CagA转运。
Sierra说：“我们注意到，来自DFMO处理动物的菌株将这种毒力因子转移到上皮细胞的能力显著降低。”
具体来说，通过对cagY基因的PCR和限制性片段长度多态性（RFLP）分析，研究人员发现从未处理沙土鼠中采集的菌株没有出现cagY基因重排，而从DFMO处理沙土鼠中采集的35.7%的菌株表现出cagY基因重排。
A: Hp7.13亲本和从受感染沙土鼠中采集的Hp cagY RFLP谱图。B: 用SMRT对cagY测序的示意图。图片来源：PNAS
因此，与未经处理沙土鼠的Hp相比，DFMO处理的沙土鼠，其Hp转运CagA的能力显著降低。
图片来源：PNAS
随后，研究人员通过进一步实验，验证了DFMO诱导的cagY基因重排消除了Hp的毒力和致癌潜能。具体表现为：感染DFMO处理Hp的细胞中CXCL8分泌显著降低；DFMO处理菌株中的CagA转运消除；感染DFMO处理Hp的沙土鼠的炎症/免疫反应减弱。此外，他们还发现DFMO能诱导Hp氧化DNA损伤。
Hp的DNA氧化与其基因组可塑性有关，而广泛的基因组可塑性是Hp在胃粘膜中坚持数十年的重要能力特征。这使得Hp在存活和毒力之间产生了平衡，而DFMO可以被认为是一种破坏该平衡的工具。
总结来说，该研究证明，DFMO可通过诱导cagY基因重排，阻断CagA介导的胃癌发生。另外，除了改变cagY基因，DFMO可能也改变编码炎症和致癌细菌因子的其他基因。
下一步，研究人员预计将在未来几年内对DFMO在人类临床试验中的作用进行研究。由于DFMO还能通过抑制宿主鸟氨酸脱羧酶来阻止Hp诱导的癌症发展，因此它似乎是一种很有前途的阻止Hp诱发胃癌的化学预防剂。
小结
领域：胃癌
1）来自范德堡大学医学中心等机构的研究人员发现，一种名为DFMO的癌症化学预防剂可通过诱导Hp中cagY基因重排使Ⅳ型分泌系统功能丧失，从而降低Hp的毒力，预防胃癌发生。
2）此外，DFMO还被证明能通过抑制宿主鸟氨酸脱羧酶来阻止Hp诱导的癌症发展，因而是一种很有前途的阻止Hp诱发胃癌的化学预防剂。
相关论文：
[1] Johanna C. Sierra, et al. α-Difluoromethylornithine reduces gastric carcinogenesis by causing mutations in Helicobacter pylori cagY. PNAS (2019).
参考资料：
1# Cancer prevention drug also disables H. pylori bacterium
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | 628个靶点 | LIF | CDK2 |
WWP1 | VCAM1 | CA19-9 | Flower | CD24 |
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