p53重要发现、CAR-T自相残杀、前列腺癌新药……| 3月十大抗癌突破（下）
系列：每月抗癌突破一览
亮点：
1）K药、B药治疗晚期肾癌“疗效不凡”
2）一个关于p53的重要秘密被揭开
3）Nature揭秘癌细胞如何让CAR-T细胞自相残杀
4）美科学家发现胰腺癌治疗新靶点——SDC1
5）NEJM发布前列腺癌新药关键临床数据
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Nature子刊：一个关于p53的重要发现
科学家们很早就知道，p53突变是多种癌症发生的关键因素；而正常版本的p53又具有抑制癌症的作用。那么，调控p53稳定性和功能的分子机制究竟是怎样呢？
3月18日，发表在Nature Cell Biology[1]上的一项研究中，威斯康星大学麦迪逊分校的科学家们揭示了p53一种意想不到的调节器——名为PIPKI-α的酶及其脂质信使PIP2，为靶向这类关键蛋白的药物开发打开了大门。
具体来说，研究发现，当细胞由于DNA损伤或其它原因受到压力时，PIPKI-α会与p53相结合，产生PIP2。而PIP2也会与p53结合，使其与小热休克蛋白之间产生相互作用。这一系列的反应产生了基于p53的稳定复合物，为癌症发生奠定了基础。
据参与该研究的Vincent L. Cryns教授介绍，小热休克蛋白非常擅长稳定蛋白质。当它们与突变的p53结合后，可能增强了后者的癌症促进功能。
基于这一发现，科学家们进一步证实，当PIP2通路被破坏时，p53突变体并不会积累以及造成损伤。
这一发现非常重要，因为，虽然p53是癌症中最常见的突变基因之一，但目前仍然没有任何特异性靶向p53的药物。Cryns教授等正在积极寻找PIPKI-α抑制剂，以期能够治疗携带p53突变的肿瘤。
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Science转化医学：MYC抑制剂治疗非小细胞肺癌获突破
致癌基因MYC是一种转录因子，参与多种生物学过程，包括细胞增殖、代谢和凋亡，是癌症中多个被改变的通路的中心节点。在大多数肿瘤类型中，疾病的侵袭性与MYC活性异常高相关。然而，到目前为止，旨在抑制MYC的尝试都失败了。
西班牙Vall d’Hebron医院的LauraSoucek致力于研究MYC抑制剂已有20多年。先前，基于小鼠的一些研究证实，MYC抑制剂在对抗多种肿瘤（包括胰腺癌和胶质母细胞瘤）时表现出了抗癌活性，且副作用温和、可控。
3月20日，Soucek及其团队在Science Translational Medicine发表了一项新进展[2]。论文描述了用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的首个有效且可耐受的MYC抑制剂——Omomyc（一种微型蛋白）。
研究证实，Omomyc给药后能够迅速到达肿瘤部位，并成功抑制其靶点，降低肿瘤分级，促进病情消退。值得一提的是，Omomyc最初是通过鼻内给药，30分钟内可到达肺部。给药24小时后，Omomyc持续存在于肿瘤细胞细胞核内。
不过，由于这种给药方式只适用于原发性肺肿瘤，因此科学家们希望能够通过优化，实现Omomyc的系统性给药。得益于合作伙伴Marie-Eve Beaulieu在肽设计和生产方面的专长，Soucek及其团队成功实现了Omomyc的静脉注射。研究证实，这种给药方式也能释放Omomyc的抗癌潜力。Omomyc不仅抑制了小鼠皮下NSCLC异种移植瘤的生长，而且可与包括紫杉醇在内的现有标准治疗方法产生协同作用。
机制解释方面，该研究显示，Omomyc具有穿透细胞的特性，使其能够内化进入细胞核，阻碍MYC与基因组上的基因启动子结合，从而特异性下调了MYC的转录程序。研究还发现，Omomyc进入细胞的主要机制之一是巨胞饮（macropinocytosis，细胞从微环境中捕获营养物质的一种机制）。
此外，科学家们强调，Omomyc发挥抗癌作用不仅仅是通过阻断增殖和诱导细胞凋亡，还触发了免疫反应。这种抑制剂能够改变由癌细胞释放以欺骗免疫系统的分子，且可能还促进了淋巴细胞向肿瘤内浸润。
总结来说，这些发现表明，MYC抑制剂有望成为对抗NSCLC以及其它癌症的新武器。
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NEJM：PD-1抗体治疗晚期肾癌“疗效不凡”
3月21日，顶级医学期刊NEJM同时发布了两篇论文[3][4]，揭示了以PD-1/PD-L1抗体联合疗法一线治疗晚期肾细胞癌相关的进展。
名为JAVELIN Renal 101的III期试验纳入了先前未接受治疗的晚期肾细胞癌患者，将Bavencio+axitinib与标准治疗sunitinib（舒尼替尼）进行了对比。
患者以1:1的比例被随机分配到“Bavencio+axitinib组”或“sunitinib组”，共有886名患者接受了评估。560名PD-L1阳性肿瘤患者中，“Bavencio+axitinib组”和“sunitinib组”的中位无进展生存期分别为13.8个月和7.2个月；而纳入所有患者一起统计时，两组的中位无进展生存期分别为13.8个月和8.4个月。在PD-L1阳性肿瘤患者中，“Bavencio+axitinib组”和“sunitinib组”的客观缓解率分别为55.2%和25.5%;而纳入所有患者一起统计时，两组的客观缓解率分别为51.4%和25.7%。
“Bavencio+axitinib组”和“sunitinib组”中分别有99.5%和99.3%的患者发生不良事件，每组≥3级不良事件的发生率分别为71.2%和71.5%。
总结来说，这些数据表明，接受Bavencio+ axitinib作为一线治疗的晚期肾细胞癌患者的无进展生存期明显长于接受sunitinib作为一线治疗的患者。
在开放标签III期试验（KEYNOTE-426）中，861名先前未接受治疗的晚期肾细胞癌患者被随机分配，接受“Keytruda+axitinib”（432名患者）或sunitinib（429名患者）治疗。
中位随访12.8个月后，“Keytruda+axitinib组”在12个月仍存活的患者比例约为89.9%；sunitinib组这一数据为78.3%。“Keytruda+axitinib组”的中位无进展生存期为15.1个月，sunitinib组这一数据为11.1个月。两组的客观缓解率分别为59.3%和35.7%。Keytruda联合axitinib治疗的益处与PD-L1的表达无关。“Keytruda+axitinib组” ≥3级不良事件的发生率为75.8%，sunitinib组这一数据为70.6%。
总结来说，研究者们认为，在先前未接受治疗的晚期肾细胞癌患者中，与用sunitinib治疗相比，Keytruda+axitinib联合治疗使得患者总生存期和无进展生存期更长，客观缓解率更高。
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Nature子刊惊人发现：线粒体数量决定抗癌效果
3月21日，发表在Nature Communications上的一篇论文[5]发现了一条新线索，解释了为什么具有相同基因组的癌细胞对同种疗法的响应会不同。研究首次证实，细胞中线粒体的数量在很大程度上与癌症对药物治疗的反应有关。
线粒体不仅是细胞的能量工厂，也可以作为激活程序性细胞死亡的催化剂。由于某些抗癌药也是通过激活程序性细胞死亡来发挥作用，因此，研究人员提出了一种假设，即，具有相同基因组成、但线粒体数量不同的癌细胞，如果暴露在促进细胞凋亡的同一种药物下，可能会表现出不同的响应。
最终，科学家们通过实验验证了这一假设。研究表明，线粒体较少的细胞更有可能对促凋亡药物产生响应。领导该研究的Pablo Meyer博士认为，加强对线粒体差异与药物响应关联的理解可能会导致更有效的靶向癌症治疗，找到解决耐药性的新方法。
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Cancer Cell：结直肠癌患者不响应免疫疗法？原因找到了
结直肠癌(CRC)是导致全球癌症相关死亡的主要原因之一，尽管治疗有所改善，但仅有12%的患者能存活5年。近几年，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点阻断(ICB)疗法改变了多种癌症的治疗，但大部分结直肠癌患者不响应这类疗法。这促使科学家们寻找背后的原因。
3月21日，发表在Cancer Cell上的一篇论文中[6]，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，常见的致癌基因KRAS可能是许多转移性CRC患者不响应ICB疗法的原因之一。
利用基因工程小鼠模型，癌症生物学教授Ronald A. DePinho等证明，受KRAS调控的基因IRF2（interferon regulatory factor 2）驱动了CRC的免疫抑制以及ICB疗法耐药性。研究发现，KRAS抑制了IRF2的表达，从而导致一种名为CXCL3的蛋白质编码基因的高表达。CXCL3的受体CXCR2在骨髓源性抑制细胞(MDSC)上表达，这类细胞促进了免疫抑制和转移。而通过靶向CXCL3-CXCR2信号恢复IRF2表达或抑制MDSC，增加了CRC对ICB疗法的敏感性。
总结来说，该研究揭示了KRAS是如何通过控制肿瘤微环境的免疫抑制能力来促进转移的，为进一步开发增强ICB疗法的新方法（如结合CXCR2抑制剂）提供了支持。
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Nature：胰腺癌治疗新靶点——SDC1
胰腺癌是最常见和最致命的癌症之一。
3月27日，发表在Nature上的一项研究中[7]，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们发现了一种饿死胰腺癌癌细胞的新途径。
由Giulio Draetta博士带领的团队利用一种先进的方法调查了胰腺癌细胞如何重排细胞表面的蛋白质。结果发现，一种名为syndecan-1 (SDC1)的蛋白质响应来自KRAS突变体（该突变存在于90%以上的胰腺导管腺癌中，这种癌症的5年存活率只有8%）的信号，移动到了细胞表面。进一步的研究显示，SDC1定位到细胞表面对胰腺癌细胞上调巨胞饮作用（macropinocytosis，细胞用于将所处环境中的资源转化为能量或为分裂做准备的机制）至关重要。
尽管先前已有研究表明，在胰腺癌中，KRAS突变体会激活巨胞饮作用，但这背后的分子机制一直是个谜。而最新发布的这项研究提供了明确的证据证明，是SDC1对来自KRAS的信号做出了响应，从而诱导了这一通路。这为抑制巨胞饮作用提供了新的思路——靶点SDC1。
科学家们表示，虽然了解KRAS在维持胰腺癌细胞存活方面的重要性，但研究人员在靶向KRAS方面遇到了困难。目前临床上还没有一种药物能够充分阻断KRAS信号，从而杀死癌细胞。现在，靶向SDC1让他们看到了新希望，且由于SDC1位于癌细胞表面，因此更容易受到治疗的干预。
据悉，靶向SDC1的单克隆抗体正被测试用于治疗多发性骨髓瘤。Draetta博士等将进一步调查抑制SDC1治疗胰腺癌的潜力。
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Nature揭秘：癌细胞让CAR-T细胞自相残杀
嵌合抗原受体（CAR）是一种人工合成的抗原受体，可对T细胞的特异性、功能和持久性进行重新编程。来源于患者的CAR-T细胞已被证明在对抗一系列B细胞恶性肿瘤方面疗效显著；早期临床试验结果还显示，CAR-T疗法在治疗多发性骨髓瘤方面也有活性。
不过，尽管完全缓解率很高，但大部分患者病情会复发。这些复发的患者，一部分是抗原阴性，一部分是抗原表达量低。与导致完全和永久性抗原丢失的机制不同，那些导致低抗原肿瘤逃逸的机制尚不清楚。
在3月27日发表的这篇Nature中[8]，Memorial Sloan Kettering癌症中心的科学家们借助白血病小鼠模型发现，CAR通过一种名为胞啃作用（trogocytosis）的过程引发了可逆的抗原丢失(靶抗原CD19被转移到了CAR-T细胞表面)，从而降低了肿瘤细胞的靶密度，并通过促进自相残杀的T细胞杀伤和T细胞耗竭降低了CAR-T细胞活性。
更重要的是，研究证实，通过不同CAR-T细胞协同治疗可以抵消胞啃作用导致的肿瘤免疫逃逸，显著提升CAR-T疗法的疗效。小鼠实验表明，靶向CD19以CD28共刺激域的CAR-T细胞和靶向CD22以4-1BB共刺激域的CAR-T细胞是最佳联合搭档。
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NEJM：前列腺癌新药突破
Darolutamide是一种结构独特的雄激素受体拮抗剂，正在被开发用于治疗前列腺癌（全球第二常见的男性恶性肿瘤）。在一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验（ARAMIS）中，科学家们评估了darolutamide延缓非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者转移和死亡的疗效。主要重点为无转移生存期。
患者以2:1的比例随机分配，接受darolutamide（n=955；每天两次，每次600毫克）或安慰剂（n=554）治疗，同时继续进行雄激素剥夺疗法（ADT）治疗。在计划的初次分析中，darolutamide组的中位无转移生存期为40.4个月，而安慰剂组为18.4个月。此外，darolutamide还与所有次要终点（包括总生存期、疼痛进展时间等）的益处相关。
安全性方面，两组不良事件发生率相似。Darolutamide组因不良事件终止治疗方案的患者比例为8.9%；安慰剂组的这一数据为8.7%。
根据这些数据，研究者们认为，在nmCRPC患者中，相比安慰剂，darolutamide治疗使得无转移生存期显著更长。以上结果于3月28日发表在NEJM杂志上[9]。
Darolutamide由拜耳和Orion公司联合开发。据悉，该药用于治疗男性nmCRPC已被FDA授予快速通道资格。此外，一项名为ARASENS的III期临床试验还在测试darolutamide治疗转移性激素敏感性前列腺癌的疗效。
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Nature Genetics：跳跃基因与多种癌症超速生长有关
3月29日，发表在Nature Genetics[10]上的一篇论文揭示了“跳跃基因”（jumping genes）与肿瘤生长之间的重要关联。
跳跃基因也叫转座子，是一段短的DNA序列，在人类漫长的进化过程中随机整合到基因组中。华盛顿大学的Ting Wang及其同事发现，在许多“超速”生长的癌症中，跳跃基因就像一种隐形的“开关”。这种“开关”能够迫使某些基因一直处于开启状态，即使它应该关闭。
这一发现来自他们对涉及15种癌症的7,769个肿瘤的研究。分析显示，在3,864个肿瘤中（涉及乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、皮肤癌和脑癌），有129个跳跃基因扮演者106个癌症基因的“秘密开关”。
研究还发现，虽然跳跃基因存在于各种癌症中，但它们的重要性因肿瘤类型的不同而大不相同。
事实上，迄今为止，很多跳跃基因在我们基因组中的功能仍然是个谜。这项研究首次揭示了这类基因在癌症中的重要作用。这一发现为开发抗癌疗法提供了新的方向，即，靶点跳跃基因。此外，那些被跳跃基因调控的异常开启的基因也有望成为抗癌新靶点。
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AACR：CD40抗体联合疗法可缩小胰腺肿瘤
在2019年美国癌症研究协会(AACR)年会上，来自宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的科学家们公布了CD40抗体仅联合标准化疗或联合标准化疗及PD-1抗体治疗胰腺癌的临床试验数据。Ib期试验数据的中期分析显示，24名可评估患者中，有20人肿瘤缩小。
胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的胰腺癌类型，仅8.5%的患者可存活5年。先前的研究表明，PD-1抑制剂单药治疗对PDAC无效，但临床前数据显示，联合PD-1抗体和CD40抗体可触发抗癌免疫响应。
在这项临床研究中，先前未经治疗的转移性PDAC患者接受了四种不同疗法的联合治疗：每位患者都接受了标准化疗“吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇”以及CD40抗体APX005M的治疗，其中有一半的患者还接受了PD-1抗体Opdivo的治疗。截至中期分析，83%的患者肿瘤缩小，其中接受4种药物联合治疗的患者响应最好。安全性方面，大多数患者都出现了与治疗相关的副作用，但这些副作用都是可预料以及可控的。
研究人员认为，目前的试验数据是喜人的，这让他们更加期待CD40抗体联合疗法用于治疗PDAC的可行性。
相关系列
饿死癌细胞、二甲双胍、自噬抑制剂……| 3月十大抗癌突破（上）
相关论文：
[1]Suyong Choi et al. A nuclear phosphoinositide kinase complex regulates p53. Nature Cell Biology (2019).
[2]Marie-Eve Beaulie et al. Intrinsic cell-penetrating activity propels Omomyc from proof of concept to viableanti-MYC therapy. Science Translational Medicine (2019).
[3]Robert J. Motzer et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. NEJM(2019).
[4]Brian I. Rini et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. NEJM(2019).
[5]Luís C. Santos et al. Mitochondrial origins of fractional control in regulated cell death. Nature Communications(2019).
[6]Wenting Liao et al. KRAS-IRF2 Axis Drives Immune Suppression and Immune Therapy Resistance in Colorectal Cancer.Cancer Cell(2019).
[7]Wantong Yao et al. Syndecan 1 is a critical mediator of macropinocytosis in pancreatic cancer. Nature（2019）
[8]Mohamad Hamieh et al. CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape. Nature（2019）.
[9]Karim Fizazi et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. NEJM(2019).
[10]Hyo Sik Jang et al. Transposable elements drive widespread expression of oncogenes in human cancers. Nature Genetics(2019).
参考资料：
1# Team finds key to common cancer pathway
2# Pushing MYC inhibition closer to the clinic
3# MYC抑制剂与小细胞肺癌关系的研究进展
4# Researchers uncover key to greater efficacy in cancer treatment
5# Study points to new strategy for boosting immunotherapy effectiveness in advanced colorectal cancer
6# New potential therapeutic target for pancreatic cancer discovered
7# Nature| CAR-T细胞的胞啃作用是肿瘤免疫逃逸的主要原因
8# 重磅消息 | 拜耳Darolutamide ARAMIS数据结果发布
9# Jumping genes drive many cancers
10# CD40 combination therapy can shrink pancreatic tumors
11# AACR快报：胰腺癌治疗，重大进展！