【系统综述】伽玛刀治疗垂体瘤

《Cancers (Basel)》2021年19月5日刊载[13(19):4998.]意大利的IRCCS Ospedale San Raffaele and Vita-Salute San Raffaele University 的Luigi Albano, Marco Losa, Lina Raffaella Barzaghi,Pietro Mortini和University of Pittsburgh Medical Center的Ajay Niranjan, Zaid Siddiqui , John C Flickinger, Lawrence Dade Lunsford撰写的《伽玛刀治疗垂体瘤:系统综述和荟萃分析。Gamma Knife Radiosurgery for Pituitary Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis 》（doi: 10.3390/cancers13194998.）。

为了描述和评价过去20年伽玛刀放射外科治疗(GK)垂体瘤的结果，我们根据PRISMA声明进行了系统综述和荟萃分析。纳入30例以上患者的文献。采用加权随机效应模型计算合并结果估计。

从对459篇摘要综述中，纳入52篇回顾性研究。其中18篇为无功能垂体腺瘤(NFPA)， 13篇为分泌生长激素(GH)腺瘤，6例为分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)腺瘤，4例为分泌泌乳激素(PRL)腺瘤，11例为颅咽管瘤。对NFPA进行一次GK治疗后的估计的总体肿瘤控制率和5年无进展生存率(PFS)分别为93% (95% CI 89-97%)和95% (95% CI 91-99%)。在分泌性垂体腺瘤中，GH腺瘤的总缓解(无需药物治疗即可治愈)估计为45% (95% CI 35-54%)， ACTH腺瘤的总缓解为64% (95% CI 0.52-0.75%)，PRL腺瘤的总缓解为34% (95% CI 19-48%)。合并分析颅咽管瘤术后总体肿瘤控制率和5年无进展生存率的分别为74% (95% CI 67-81%)和70% (95% CI 64-76%)。

这项荟萃分析证实并量化GK治疗垂体瘤的安全性和有效性。

简单的总结

垂体瘤约占所有脑肿瘤的10 - 15%。伽玛刀是世界上最常用的立体定向放射外科技术，在多种垂肿瘤的治疗中发挥着重要作用。它目前用于手术后肿瘤残留或复发的病例，或作为有手术禁忌证时额首要治疗。其目标是肿瘤的长期控制，视觉功能的保存，以及垂体腺瘤的内分泌缓解。已经发表了一些关于伽玛刀治疗垂体瘤的回顾性病例系列(证据级别IV)，描述了令人鼓舞的结果;最近只有一篇关于无功能垂体腺瘤的系统综述和荟萃分析报道。我们对过去二十年来伽玛刀治疗几种垂体肿瘤的文献和荟萃分析进行了系统回顾，目的是描述和确认该技术的安全性和有效性。

垂体瘤约占所有脑肿瘤的10 - 15%。大多数为垂体腺瘤(高达80 - 90%)，但也包括良恶性在内的其他组织学性质不同的病变。垂体瘤通常是由于垂体激素分泌过度或不足引起的症状和体征；其他的是由于邻近结构，如视交叉，局部受压所致。然而，有些肿瘤是由于其他原因在磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)检查中被偶然发现的。

垂体瘤的治疗选择包括手术、放射外科治疗、放疗，如果是有激素活性的肿瘤，则采用药物抑制治疗。对于患有视觉系统受压或激素活性肿瘤的患者，治疗目标是组织学诊断，根治性切除鞍内病变以避免复发，缓解任何视力损害或其他神经症状，并控制激素分泌过多/不足。除泌乳素瘤外，大多数垂体肿瘤首选手术治疗;对于偶然发现的肿瘤，一般指直径大于或等于1cm的偶发瘤，或在连续的神经放射影像随访中发现肿瘤增大时，进行手术治疗。

立体定向放射外科(SRS)通常用于辅助治疗术后残留或复发的肿瘤患者。SRS技术的发展及其令人鼓舞的结果已经导致放射外科成为有那些手术禁忌证的患者的主要治疗方法。伽玛刀放射外科(GK)是世界上最常用的SRS技术。GK系统由一个由192或201个钴60源组成的阵列组成，这些钴60源与一个内准直器对齐，以引导钴60衰变产生的光子束(伽马射线)。所有的射线束汇聚在称为等中心的一个点上。GK能够精确地将高剂量辐射传递到小靶区，最大限度地减少如视觉通路等受到高剂量辐射的正常大脑结构的体积；因此，它常用于垂体肿瘤患者。GK通常以单次分割形式照射，或者较少地以简化形式的分割照射(从2到最多5次分割)。关于GK治疗垂体瘤的几个回顾性病例系列和少数前瞻性研究已经发表，描述了令人鼓舞的结果；据我们所知，已经发表的关于垂体肿瘤SRS的系统综述和荟萃分析数量有限，通常涉及不同的放射外科技术[8,9,10]。因此,伽玛刀治疗大多数垂体肿瘤目前的循证证据水平是IV级。在这个文献的系统回顾和荟萃分析,我们主要关注GK治疗无功能的垂体腺瘤(NFPA,也即裸细胞腺瘤),分泌垂体腺瘤,神经垂体（neurohypophyseal）肿瘤、垂体癌,和颅咽管瘤。

伽玛刀治疗无功能垂体腺瘤的疗效

GK治疗NFPA患者的主要目的是控制肿瘤(预防肿瘤生长需要额外的外科或放射治疗)。这可以降低不完全手术切除术和/或肿瘤复发后再生长的风险。虽然实际为IV级循证证据(所有的研究，无论是单中心的还是多中心的，都是回顾性病例系列)，GK被观察到为NFPA患者的有效治疗。事实上，合并评估分析估计总的肿瘤控制率为93%。此外，大多数研究报告5年无进展生存率为95%。相反，很少有长期肿瘤控制的报道。然而,获得的数据显示,在治疗后10年，据估计会失区对肿瘤的控制(表1)。

在Sheehan的多中心研究中，大的靶体积(根据Park等>4.5 cc或根据Narayan等>5 cc)和鞍向上扩展与不利的GK结果相关；然而，在另一项研究中，垂体腺瘤的多次手术史是导致预后不良的唯一重要因素。关于腺瘤复发，如Losa等人所述，肿瘤复发通常代表先前照射野外新的生长(照射野外out of field)，可能在治疗前MRI时看不到；在照射野内，较不常见的腺瘤复发表现为GK在控制所治疗的病变方面的主要失效。大多数患者的中位边缘剂量为15Gy，范围为12 - 20Gy。一般来说，边缘剂量的选择是基于照射前部视神经通路的最大剂量。然而，在使用较大的处方剂量时，肿瘤控制率没有显著差异。另一方面，最低有效剂量仍然存在争议。Mingione等报道了最小有效剂量为12Gy，并指出剂量大于20Gy对肿瘤控制没有任何改善。

直到最近，最具争议的问题之一是手术切除肿瘤后GK治疗的时机。目前，有一个放射外科共识，推荐早期放射外科治疗接受过切除术的有明确的残余肿瘤的患者。Pomeraniec等人最近比较接受早期SRS治疗的患者与术后6个月以上接受SRS治疗的患者的临床结果。作者描述了前一组患者影像学和症状性肿瘤进展的风险较低。

由于GK的肿瘤控制率高，它可以作为一种主要的治疗方法用于选择有高手术风险并存或拒绝手术的患者。一些研究包括接受GK作为首要治疗的患者。Lee等人特别描述了总共41例接受GK作为初始首要治疗的NFPA患者;他们报告5年和10年无进展生存率分别为94%和85%，与其他系列相一致。

伽玛刀治疗垂分泌性垂体腺瘤的疗效

与NFPA不同，GK在分泌性垂体腺瘤患者中的附加目标是使激素高分泌正常化。GK通常用于持续性肢端肥大症、库欣病、侵袭性耐药的（invasive medically recalcitrant ）和复发性泌乳素瘤患者的辅助治疗，这些患者在一次或多次手术失败后仍有症状。分泌激素型垂体腺瘤需要较高的边际剂量。事实上，在使用20至25Gy肿瘤边缘剂量时，报告有最有效的激素高分泌正常化。在GK计划中，最大的肿瘤受照剂量通常是肿瘤边缘或边界剂量（the tumor margin or edge dose）的两倍或更多。目前还缺乏对治疗的普遍标准的验证，这可能是医学文献中报告的各种差异的原因。

关于肢端肥大症，GK治疗患者的治愈标准主要包括胰岛素样生长因子1 (IGF1)和/或GH水平的正常化(典型的<1μg / L)。尽管激素缓解的标准各不相同，大多数关于GK治疗肢端肥大症的研究报告缓解率在50%到65%之间。然而，三项研究描述了缓解率低于25%。综合评估分析显示有46%的缓解率。值得注意的是,内分泌缓解的可能性逐渐增加多年来,GK后10-12年到达平台，在10年时内分泌缓解率接近70%(表2)。分泌GH的腺瘤患者,一些研究发现伽玛刀治疗时使用生长激素抑制素类似物(SSA)同放射外科治疗的作用呈负相关,而其他人则没有发现显著的关系。然而，几乎所有的研究都发现，使用SSA的患者比未经治疗的患者或在等待GK期间停止治疗的患者的结果会更糟（almost all studies found a trend towards worse results in patients taking SSA than in untreated patients, or in those who had quitted medical treatment while waiting for GK）。在此背景下，Ding等人发表的迄今为止最大的系列文章证实了同时使用生长激素生产剂如善宁sandostatin的负面影响。虽然可以假设直接作用于垂体水平的药物的辐射防护作用，但尚不清楚对于使用培维索孟（pegvisomant）治疗的患者是否有负面影响，而该药物通过抑制制造IGF 1的肝脏通路发挥作用。这方面的进一步研究是有必要的。

在库欣病患者中，所有GK系列均采用在降皮质醇药物下的UFC浓度标准（the criterion of UFC concentration on cortisol lowering medications  ）；然而，一些作者还需要额外的标准，如表3所示。与其他垂体分泌腺瘤不同，库欣病患者的一个相关问题是在神经影像学上没有清晰可见的肿瘤。事实上，磁共振成像(MRI)上无明显垂体病变的患者比例可能高达30 - 40%。在这类患者中，尽管可能存在内分泌轴障碍，但仍建议采用全鞍区GK进行垂体放射外科治疗。在GK治疗的病例中，超过50%的高皮质醇症出现缓解。随机效应荟萃分析估计缓解率和5年无复发生存率（RFS）分别为66%和73%。值得注意的是，Castinetti等人的研究中，缓解率最低的是需要正常的LDDST作为治愈的标准。与分泌GH的腺瘤相反，大多数缓解发生在GK治疗后的三到四年内。因此，提示两种分泌性垂体腺瘤存在放射敏感性差异。此外，在ACTH 腺瘤中，使用降低皮质醇的药物，特别是酮康唑，与不利的GK结局或激素正常化时间较慢有关。由于处方酮康唑是为了减少肾上腺皮质醇的生成，一些作者建议在GK治疗之前放弃抗分泌药物。接受GK治疗的患者，由于在治疗前MRI上缺乏离散的肿瘤（due to a lack of a discrete tumor on pretreatment MRI），似乎与那些可见肿瘤靶点的患者有相同的缓解几率。

与其他分泌腺瘤相比，PRL水平的正常化是所有研究用来定义GK成功的唯一标准(表4)。考虑到垂体腺瘤的其他亚型，GK在侵袭性泌乳素瘤患者中的疗效要小得多。事实上，获得正常缓解的概率一般低于50%。有趣的是，Hung等人的大型多中心研究之间的缓解率与较小系列的报道相似。5年后，GK和多巴胺激动剂联合使PRL水平正常化的概率接近50 - 70%。在一些研究中，GK治疗前较低的PRL水平(这是肿瘤侵袭海绵窦等区域结构较少的标志)与较好的激素缓解相关。

伽玛刀治疗颅咽管瘤的疗效

手术切除仍然是颅咽管瘤的最佳治疗方法，因为整体肿瘤切除与最佳的长期整体和无复发生存率相关。全切除术常伴有垂体功能减退，需要替代垂体前后叶功能(尿崩症)。颅咽管瘤常附着于重要的脑和血管结构，因此即使在熟练的显微外科或内镜手术后，肿瘤仍经常残留和复发。总切除率在59%到90%之间。GK用于治疗残余或复发性颅咽管瘤。根据我们的回顾，5年和10年无进展生存率分别为62-90%和43-78%。合并估计分析显示总体局部肿瘤控制率为75%，5年无进展生存率为70%。GK治疗后5年总体生存率为91.5%至97%，10年总体生存率为82%至91%。据报道，较小的肿瘤体积、较高的变缘剂量和较大的肿瘤受照至少12Gy的比例与较 好的肿瘤控制率有关。研究表明，最高的边缘剂量实际上与最佳的肿瘤控制率和无进展生存时间相关。由于这些肿瘤的基础解剖位置和它们接近/接触视觉系统，减少剂量以降低新的或进一步的视神经病变的风险可能是必要的。Losa等人认为大分割GK治疗是一种安全有效的治疗方法，允许对肿瘤使用高剂量的辐射，同时最大限度地降低辐射引起的视神经损伤的风险。最近，Ogino等发现85%的肿瘤体积接受12Gy或更大剂量时，可以在最大程度上控制肿瘤的同时降低视神经损伤的风险。

并发症

垂体功能减退

GK治疗垂体瘤最常见的迟发性副作用是新发垂体功能减退。新发垂体机能减退发生率在NFPA中估计为18%，在分泌激素的腺瘤中估计为20-28%。可能是因为大多数颅咽管瘤患者在接受GK时已经有垂体功能低下，颅咽管瘤的新发垂体机能减退发生率低于垂体腺瘤的。

值得注意的是，在纳入研究中比较该并发症的明确时间点是不可能确定的。甲状腺功能受影响最大，其次是促性腺激素、促肾上腺皮质激素和生长激素的改变。有几个因素与新发垂体功能低下的风险相关，如年龄、随访时间、肿瘤边缘剂量、疾病扩展、鞍上扩展。漏斗部和垂体柄所受照的最大剂量似乎是影响垂体功能低下的最重要因素。例如，鞍上延伸，因为它不可避免地靠近漏斗部，有时在MRI上看不到，随后它受照高剂量，与新发的垂体功能低下有关。相反，Hayashi等人报道了一系列只在海绵窦内治疗的NFPA患者，没有报道任何新的内分泌并发症。然而，迄今为止，不存在在GK后患者不会受到垂体功能减退影响的临界剂量。

视神经病变

大多数GK研究显示放射引起的视神经损伤病变发生率小于5%。迄今为止，在放射外科领域，已广泛接受对视觉器官的单次最大点剂量为10 - 12Gy，这与许多病例系列报道的剂量耐受相符。此外，最近一项关于立体定向放射外科治疗后辐射引起的视神经损伤的剂量学和临床预测因素的荟萃分析报告称，当视神经通路最大点受照剂量为10 Gy时，视神经病变的风险为1%。大多数视神经病变和动眼肌肉损伤发生在过去已经接受过放射治疗的患者。以往的放射治疗，无论是传统的还是放射外科治疗，都增加了视神经损伤的风险;它还会受到先前剂量和分割，以及放疗疗程之间的持续时间的影响。因此，在决定是否可以对有放射治疗史的患者开展GK时，必须知道在以前的治疗中，视觉通路所吸收的辐射剂量，并将总辐射剂量维持在可接受的安全限度内。

其他罕见的毒性

据报道，一些短暂的副作用与安装头架有关，如头痛、固定钉位置感觉迟钝/肿胀。颅神经病变引起动眼神经功能障碍的比例在2%到3%之间。Hayashi等人在89例(2%)垂体腺瘤延伸至海绵窦的患者中描述了2例动眼神经麻痹；在这两例中，累积到海绵窦的最大剂量可能>40Gy，症状可通过类固醇治疗得到缓解。即使在分泌激素型垂体腺瘤的患者中，偶尔也有因辐射导致海绵内颈动脉闭塞的报道。大多数患者在神经病学上无症状，可能是因为颈动脉在数年的进行性阻塞，从而允许侧支血液循环的有效发展。但在GK的计划中，应在危及器官中加入海绵内颈动脉壁，避免颈动脉附近的辐射热点。很少报道垂行GK治疗体肿瘤后放射性坏死的病例。

垂体瘤的多次（Multisession）伽玛刀放射外科治疗

如上所述，GK治疗垂体瘤传统上是一次性治疗，边际剂量为12-30 Gy，主要关注肿瘤控制/激素缓解。当视神经通路过于靠近肿瘤边缘时，视神经损伤的风险增加。因此，最近提出分割立体定向放射外科(2 - 5次)，以结合传统放射治疗和SRS治疗的优点。在动静脉畸形治疗中所使用的一种以往的分割技术是容积分期（volume staging），即在多次治疗中对靶区不同区域进行全剂量治疗。最近对大分割立体定向放射治疗进行了探索，通过3到5次治疗，以较低的处方剂量对完整的靶体积进行多次立体定向照射。这种策略导致减少接受高辐射剂量的正常组织体积，从而实现对垂体瘤的有效放疗剂量的照射。然而，该技术治疗鞍区肿瘤的主要研究尚很缺乏，可能是由于它最近才被引入。在这种情况下，最近引入的ICON型伽玛刀应该有助于分割放射外科方法。更大的回顾性病例系列，47例垂体腺瘤患者接受了分割GK(三次分割)，平均随访4年左右，肿瘤控制率为100%。每次分割的中位处方剂量为7Gy(范围6.5-13)。Losa等人比较了颅咽管瘤患者的单次分割与多次分割伽玛刀（GK）治疗。在治疗效果方面，两组之间没有显著差异，因此对于残余较大或复发性颅咽管瘤患者，GK似乎也是一种非常有前景的治疗。尽管前景看好，未来的前瞻性研究需要更好地验证该技术的有效性。

对于无法进行分离手术的包绕/大体积视路结构受累在（circumferential/bulky optic structure involvement ）的患者，保留使用标准分割放射治疗(25 - 30次分割，每次分割1.8-2 Gy)。随着时间的推移，分割放疗可能导致较高的内分泌轴缺乏，与放射外科相比，疗效降低，并有较高的延迟发生邻近肿瘤的风险（higher risk of delayed adjacent late tumor development）。

其他垂体肿瘤

根据纳入和排除标准，在我们的回顾中没有纳入其他内在固有的（intrinsic ）垂体肿瘤。目前医学文献中有两例GK治疗垂体癌的报道。然而，由于这些病变的罕见，无论是治疗结果还是处理均无法完全确定。已经发表了一系列关于GK治疗垂体梭形细胞嗜酸细胞瘤的病例。作者报道了5例既往经蝶窦手术后接受GK治疗的患者(中位边缘剂量为12Gy，范围为12-14Gy)。末次随访(平均52个月)未发现肿瘤体积进展或治疗副作用。

方法上的考虑和局限性

在解释这项荟萃分析的结果时，有几个因素需要考虑。边缘剂量和治疗计划的异质性，不可避免地在不同组之间略有不同，带来了多变性。此外，已知回顾性研究会引入潜在的回忆偏差。还应特别注意纳入研究的分泌性垂体腺瘤的不同治疗标准。理想情况下，所有研究应使用相同的标准，所有研究队列之间的缓解率和复发率具有可比性。

另一个潜在的缺点是，随访时间点在队列之间不均匀。尽管荟萃分析中纳入的队列之间的随访可能有所不同，但我们将随访作为妨碍因素（nuisance factor）的分析并没有提供证据表明这在任何研究类别中显著影响效果大小。

WHO垂体瘤的新分类已经发表；然而，目前尚无根据最新组织学分类对垂体肿瘤进行放射治疗的研究报道。在今后的SRS研究中，应考虑垂体肿瘤分类的差异性。

关键诀窍

●无功能垂体腺瘤的边缘剂量为12-5Gy；

●功能性腺瘤使用较高的边缘剂量(高达20 - 30 Gy)；

●伽玛刀立体定向放射外科（GK-SRS）是安全的，对90%复发或残留无功能垂体腺瘤患者提供肿瘤控制；

●视力障碍或神经功能障碍的风险似乎相当低；

●预计30 - 40%的患者会出现迟发内分泌障碍；

●SRS治疗有最好的内分泌缓解反应的是产生促肾上腺皮质激素肿瘤，其次是产生生长激素的肿瘤，泌乳素瘤的反应最差。

 结论

伽玛刀（GK）放射外科治疗作为对于垂体瘤患者的辅助治疗和有手术禁忌证时的首要治疗方面均起着至关重要的作用。实验结果证实了该方法的有效性。包括GK的多学科方法仍然是更好地确定最佳适应证和治疗计划的关键力量。全球GK中心之间的合作，以及目前在神经影像学、技术、剂量计划、肿瘤组织学和分子分析方面的进展，可能带来改善GK治疗垂体瘤的结果、扩大新知识和适应证。