聚乳酸的合成与生物医学应用
聚乳酸又称聚丙交酯，是以乳酸为主要原料聚合得到的聚酯类聚合物，是一种新型的生物降解材料，使用可再生的植物资源（如玉米）所提出的淀粉原料制成。淀粉原料经由糖化得到葡萄糖，再由葡萄糖及一定的菌种发酵制成高纯度的乳酸，再通过化学合成方法合成一定分子量的聚乳酸。其具有良好的生物可降解性，使用后能被自然界中微生物完全降解，最终生成二氧化碳和水，不污染环境，这对保护环境非常有利，是公认的环境友好材料。聚乳酸通常通过三个步骤合成[1]：（1）微生物发酵生产LA，（2）LA纯化后形成环二聚体（丙交酯），（3）LA的缩聚或环状丙交酯的开环聚合（ROP）。
PLA的合成方法
文献报道了三种合成聚合物PLA（Mw> 10,000）的方法[2]：（a）直接缩聚；（b）共沸脱水冷凝；（c）丙交酯开环聚合反应，如图1所示。
图1 PLA的合成方法[2]
尽管第一种方法直接缩聚方法的成本看似较低，但是它不能直接合成聚合物PLA，部分成本对应于合成过程中使用的偶联剂和酯化促进剂。合成步骤分为两个步骤，第一步是等摩尔浓度下羟基和羧基的脱水缩合，以生产低分子量聚乳酸；接下来，需要添加偶联剂和酯化促进剂，添加它们可以修饰PLA，并有助于扩大链长。但是，该反应过程中的杂质无法在体内降解，可能导致PLA在医疗应用中引起严重的并发症。所以，为了获得没有残留金属和催化剂的高纯度、低分子量的低聚物最终产物，必须引入三光气去除反应中的佐剂和副产物，除了花费较高的经济成本外，该方法还使用了易燃溶剂，从而增加了安全隐患。尽管后来的研究发现新的扩链剂可以代替上述助力剂的酯化反应，但仍然存在扩链剂和聚合物杂质存在毒性且不可生物降解的问题。
第二种共沸脱水缩合方法避免了在PLA合成过程中使用助剂，但该方法的缺点是在催化剂保留的同时，将二元酸和乙二醇用作反应中的溶剂。首先，将乳酸在130°C的减压条件下蒸馏2-3小时，以除去大部分冷凝水；将催化剂和二苯醚加入反应中，使其通过分子筛，然后再置于容器中130°C下反应30–40 h；然后将聚合物分离或溶解并沉淀以进行进一步纯化。在随后的生产过程中，由于将水有效的去除，溶剂沸点的增加导致聚合速率的增加。在测试各种催化剂之后，发现锡化合物具有更高的催化效率。另外，杂质的含量在一定程度上阻碍了合成。虽然在后续的工业化研究中，证明可以在不降解聚合物的情况下很大程度上去除催化，但是剩余催化剂的毒性和不可生物降解性会对人体造成不可逆转的损害，因此不能应用于医学领域。
丙交酯的开环-聚合是工业生产高分子量PLA的方法之一。丙交酯具有3种立体构型-丙交酯、中丙交酯和d-丙交酯，作为环状二聚体，其可以在温和条件下通过无溶剂脱水形成。商业上获取和纯化丙交酯的方法包括以下步骤：在115–179°C的温度下浓缩乳酸，除去冷凝水，并通过重结晶除去中乳酸和低分子聚合物，以获得纯的具有高分子量的l-或d-l-丙交酯。丙交酯的工业生产方法与上述方案相同，但是在不同的反应器中，生产低分子量前体聚合物的最终纯化方法不同。例如，有的使用减压回流法去除残留的水、乳酸、低聚物和部分丙交酯；有的则改变了纯化步骤，使用多级熔融重结晶器去除了LA和低分子聚合物；还有使用惰性气体纯化丙交酯。其他方法还包括使用丙交酯进行气相重结晶以提高收率，以及使用弱碱性水/溶剂系统提取丙交酯。在上述方法中，除去杂质后，通常可获得高纯度的丙交酯。在获得高纯度丙交酯之后，依赖于催化剂的丙交酯的开环聚合可以采用下面三种机理之一：阳离子、阴离子和配位/插入。阳离子引发剂通常可分为质子酸，路易斯酸和烷基化或酰化试剂。在许多阳离子引发剂中，三氟甲磺酸和三氟甲磺酸甲酯可有效诱导丙交酯的聚合。选择不同的阴离子诱导剂会导致去质子化，从而导致聚合反应和外消旋作用不一致，从而导致聚合物具有不同的分子量。考虑到金属离子会引起毒性问题，因此不建议使用丁基锂或冠醚引发剂。使用伯醇盐、6-戊内酯或聚乙二醇可以生产明确定义的聚合物。上述两种方法具有高反应活性，并且在溶剂反应过程中通常易于外消旋和酯交换反应，从而导致杂质的存在。在商业生产应用中已经广泛研究了使用具有较低活性的金属羧酸盐、氧化物和醇盐来生产具有低毒性和较少杂质的聚丙交酯。研究发现，高分子量的聚乳酸合成过程中，锡和锌的使用会产生较少的杂质，从而得到最纯的聚乳酸。例如，二-2-乙基己酸锡（II）具有高催化活性和低毒性，它已获得FDA批准，是非常合适的诱导剂。除锡化合物外，烷氧基铝和稀土化合物是通过配位/插入机制进行的其他催化剂体系。研究发现，稀土化合物的聚合速率远高于烷氧基铝的聚合速率。另外，据研究酶促聚合比化学合成方法对环境更友好，酶促反应条件温和，且具有高效、廉价且特异性的优点，使得化学反应只需要一种反应物从而可避免副反应的发生，所以将LA直接生物合成为聚合物形式的前景非常诱人，2008年，发现的“ LA聚合酶”首次迎接了这一挑战，但这种方法的相关研究报道较少。
PLA的生物医学应用
由于PLA在人体中具有生物吸收性和生物相容性，因此已被广泛研究用于医疗应用[3]。在医疗应用中，最常见的合成生物可降解聚合物是聚（α-羟酸），包括PGA，PLA和聚二恶烷酮（PDS）。PLA已被用于制造组织工程支架、输送系统材料、覆盖膜、皮肤病学和化妆品及不同生物可吸收的医疗植入物和缝合线中（图2）。通过对PLA多样化应用的研究中发现，可以通过简单地修改其物理化学结构来证明一种聚合物在许多应用中都是有用的。在许多情况下，可以将聚合物与其他聚合或非聚合组分共混或共聚，以实现所需的性能。材料的表面特性在决定其应用方面尤其是在生物相容性方面起着至关重要的作用。已经采用了不同的表面修饰策略，例如物理，化学，等离子体和辐射诱导方法，以创建理想的PLA生物材料表面特性。
图2 PLA的生物医学应用[3]
参考文献：
1. Nduko, J.M. and S. Taguchi, Microbial Production of Biodegradable Lactate-Based Polymers and Oligomeric Building Blocks From Renewable and Waste Resources. 2021. 8(1548).
2. Li, G., et al., Synthesis and Biological Application of Polylactic Acid. 2020. 25(21): p. 5023.
3. Singhvi, M.S., S.S. Zinjarde, and D.V. Gokhale, Polylactic acid: synthesis and biomedical applications. J Appl Microbiol, 2019. 127(6): p. 1612-1626.
供稿：孙欢欢
编辑：徐娅 张彤 李晓萌