Amivantamab立足NSCLC披荆斩棘！一药多用，疗效称奇
谈及肺癌的经典靶点，想必很多人脱口而出EGFR、ALK，确实对应的靶向药物不胜枚举。那今天小编就说点大家关注比较少但是又是时下肺癌圈里兴起的一大靶点MET，MET基因正成为非小细胞肺癌（NSCLC）中既EGFR/ALK之后又一个重要驱动基因！
MET基因，既可以是原发驱动基因，也可作为继发的驱动基因，比如EGFR-TKI耐药后基因检测发现,MET的扩增±EGFR突变等。MET的突变形式主要有三种，MET扩增、MET蛋白过表达及MET 14号外显子跳跃突变（METex14）。今天我们侧重聊一下MET 14号外显子跳跃突变（METex14）。
就在前几日，FDA批准的首个EGFR/c-Met双抗药物，Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732) 上市。在中国，这款双特异性抗体已经被中国国家药监局（NMPA）纳入突破性治疗品种，目前正在在中国内陆展开多项临床试验，包括与第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂lazertinib联用，用于一线治疗携带EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。除了治疗20ins，amivantamab在 2021 年在虚拟国际肺癌研究协会 (IASLC)世界肺癌大会 (WCLC) 上也对MET 外显子 14 跳跃突变的 NSCLC试验数据结果做出了更新！
（图片来源：CCO）
此试验CHRYSALIS是一项I期、开放标签、剂量递增和剂量扩大的研究，该研究评估了 RYBREVANT单一疗法用于治疗原发性具有间充质上皮转化外显子 14 (METex14) 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。令人激动的是，在CHRYSALIS METex14 队列中，数据显示Amivantamab 在 MET 扩增亚组患者中比 TKI 耐药 EGFR 突变 的NSCLC 患者中活性更加强悍！
（图片来源：CCO）
CHRYSALIS METex14 队列中，分为两个部分，分别是剂量递增（140-1750 mg）和剂量扩展研究。试验共纳入19例具有METex14突变的NSCLC患者并接受了Rybrevant治疗患者（数据截止日期：2021 年 4 月 19 日），以RYBREVANT 1050 mg （<80 kg） / 1400 mg （≥80 kg）1QW剂量治疗。
按照实体瘤RECIST v1.1中的反应评估标准，该试验使用总体反应率（ORR）做为主要终点，次要终点是临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期、总生存期和不良反应。
（图片来源：CCO）
结果显示，缓解持续时间（DoR）可达6.5个月，在14例可评估患者中，64%观察到部分缓解（PR）,首次达到完全缓解（CR）的中位时间为4.1个月。此外，该药在初治和既往接受过治疗的患者中均观察到抗肿瘤活性，包括4例（n=4/7）既往接受过TKI治疗的患者。
（图片来源：CCO）
（图片来源：CCO）
试验中观察到的与amivantamab有关的大多数治疗相关的不良事件（AE）为1至2级。在3名患者（16%）中观察到与治疗相关的3级AE主要包括1例呼吸困难、1例低白蛋白血症和1例皮疹。导致剂量减少和停药的治疗相关AE的发生率分别为11%和5%。试验中32%的患者发生了治疗中断。
（图片来源：CCO）
amivantamab攻克
EGFR 20ins难治靶点
就在今年，FDA加速批准Rybrevant 上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者。
中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。
amivantamab在安全性方面基本可控，≥3级治疗相关不良反应发生率为16%，最常见的不良反应：皮疹，与输液有关的反应，指甲或脚趾甲周围的皮肤感染，肌肉和关节疼痛，呼吸急促，恶心，疲劳，小腿或手或面部肿胀，溃疡。口腔，咳嗽，便秘，呕吐和某些血液检查的变化。
Amivantamab三大技能：
20ins、解决奥希替尼耐药以及EGFR泛突变！
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2021 ASCO：Amivantamab二线治疗20ins，OS长达22.8个月（#9052）
所有的患者含铂化疗进展后的EGFR 20ins肺癌患者，其中Amivantamab组（n=81）,接受化疗/免疫/靶向治疗组（n=126），其中接受免疫治疗（25%）、接受非铂类化疗（25%）、EGFR 靶向治疗 ( 16%)。结果发现，Amivantamab组中位OS为22.8个月，而接受化疗/免疫/靶向治疗组只有13.1个月（HR=0.53），中位PFS为8.3 vs 2.9个月，ORR为40% vs 10%
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Amivantamab+lazertinib：治疗奥希替尼耐药未化疗，ORR为36%
奥希替尼耐药的一大常见机制就是EGFR突变的同时伴有MET的扩增，而Amivantamab（JNJ-372）是一种EGFR/MET双靶单抗，2021年ESMO年会中报道了Amivantamab（1050/1400mg）+拉泽替尼（240mg）治疗EGFR突变晚期NSCLC的研究，其中针对奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者，中位随访6.9个月后，amivantamab单药治疗组的客观缓解率(ORR)为19%（95%置信区间[CI]: 12-27），临床受益率(CBR)为48%(95% CI: 39-57)；在中位随访11.1个月后，联合组报告了更高的ORR和CBR率，分别为36%（95% CI: 22-51）和64%（95% CI: 49-78）。单药治疗组的中位缓解持续时间（DoR）为5.9个月，联合治疗组为9.6个月。
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Amivantamab一线治疗EGFR经典突变在研
Amivantamab除了作为双特异性抗体可以与两种受体同时结合外，还有一些更为神奇的药效机制。Amivantamab几乎对所有的EGFR突变类型都能表现出治疗活性，包括EGFR 19del、L858R、T790M、C797S、20ins。除了在EGFR 20ins、奥希替尼耐药领域展现疗效，Amivantamab一线治疗EGFR经典突变(包含Del19或L858R)NSCLC的随机III期研究MARIPOSA目前也在启动中。该研究入组位点患者随机分到Amivantamab联合lazertinib、奥希替尼+安慰剂或lazertinib+安慰剂的治疗。意味着Amivantamab联合三代EGFR-TKI有望将EGFR突变患者的一线治疗推向新高峰。
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