可治性罕见病—瓜氨酸血症
瓜氨酸血症
一、疾病概述
瓜氨酸血症(citrullinemia)是由于9号染色体上精氨琥珀酸合成酶(argininosuccinatesynthase，ASS)缺 陷，导致血氨合成尿素异常，引起血瓜氨酸浓度显著升高，是一种尿素循环障碍性疾病，属于常染色体隐性遗传。瓜氨酸血症包括两种类型：瓜氨酸血症Ⅰ型( citrullinemia type I)和瓜氨酸血症Ⅱ(citrullinemia type Ⅱ)。其发病率极低，我国发病率大约为1/70 000[1]，日本发病率约为1/23万～1/10万[2]。
二、临床特征
1、瓜氨酸血症Ⅰ型
瓜氨酸血症Ⅰ型，也称为典型瓜氨酸血症。发病时间差异较大，可在生后数天发病，也可在儿童期后成年期发病。在婴儿期，一般症状主要表现喂食欠佳、呕吐、嗜睡、焦躁不安、呼吸急促等，病情变化快．可以出现严重神经系统症状。在儿童或成人时期，临床症状不明显，甚至无异常。
2、瓜氨酸血症Ⅱ型
瓜氨酸血症Ⅱ型主要是由于体内希特林( Citrin)蛋白功能缺乏所引起，可以细分为新生儿期发作型 (neonatal hepatitis associated with choletasis; NICCD)及成人期发作型(adult-onset typen citrullinemia)[3]。新生儿期发作型主要临床表现在出生1～5个月出现胆汁淤积性黄疸，肝脏功能异常，伴发多种高氨基酸血症、半乳糖血症及脂肪肝等症状[4]。严重者可出现生长迟缓、异常出血、贫血、低血糖、肝脏肿大，甚至肝衰竭。
三、诊断
1、瓜氨酸血症I型
诊断方法包括检验血中血氨值及其他相关氨基酸与肝功能检查。确诊方法为检测肝脏细胞或成纤维细胞中的精氨酰琥珀酸合成酶活性。
2、瓜氨酸血症Ⅱ型
诊断方法包括检验血氨水平及其他相关氨基酸与肝功能检查。目前可行基因检查以确定诊断，约有80%的个案可以找到基因突变位点。
四、鉴别诊断
1、新生儿肝炎
包括乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒和风疹病毒等所引起的肝炎。起病较缓，常在生后数天至数周内出现黄疸，持续时间较长，可伴有食欲缺乏、恶心、呕吐、消化不良、体重不增等症状。大便颜色变浅，尿色深黄。肝脏轻度至中度肿大，质稍硬。少数脾脏亦大。中毒性肝炎常有感染病灶和全身中毒症状。一般采用血清学检测病毒抗体，明确诊断。
2、先天性胆道闭管
主要为肝内外胆管出现阻塞，并可导致淤胆性肝硬化先天性胆道闭锁，终末易出现肝功能衰竭。在存活出生婴儿，其发病率为1：8 000～1：14 000，但地区和种族有较大差异。一般为足月儿，出生时粪便色泽正常，黄疸一般于出生后2～3周出现，并持续加重，粪便变成棕黄、淡黄米色，最后成陶土样灰白色。尿色较深，肝大，脾脏质地坚硬。血清总胆红素增高，碱性磷酸酶异常高值对诊断有参考价值。腹部彩超或胆道造影检查可以明确诊断。
五、治疗
1、瓜氨酸血症Ⅰ型
特殊药物干预，促进血氨排出，降低血氨浓度。无法以药物降低过高的血氨时，可进行血液透析。其他包括饮食干预，限制蛋白质摄取，给予特殊奶粉补充等，应定期监测血氨[5]。
2、瓜氨酸血症Ⅱ型
多数新生儿期发作型患者，补充脂溶性维生素及无乳糖并宫含中链脂肪( middle-chain triglycerides；MCT)的特殊奶粉，一般需要治疗12个月，能有效改善症状。极少数患者无须特殊治疗，症状也能逐渐改善。成人期发作型患者可采用肝脏移植治疗，减少高氨血症发生，纠正氨基酸代谢异常[5]。
六、典型病例
患儿，男，3个月，因“皮肤巩膜黄染2个月余”就诊。患儿生后20余天，皮肤出现黄染，于当地医院，诊断为：①婴儿肝炎综合征；②代谢性肝病。给予谷胱甘肽（阿拓莫兰）护肝、更昔洛韦抗病毒、补充维生素及利胆（茵栀黄）治疗，未见好转，为进一步治疗就诊于本院，以“婴儿肝炎综合征，，收住院。患儿起病来，精神、食欲、睡眠可，大便浅黄，小便色黄。体格检查：全身皮肤及巩膜中度黄染；浅表淋巴结未触及与肿大；咽不红，扁桃体无肿大，颈软；双肺呼吸音清，未闻及湿哕音；心音有力，律齐，未闻及杂音；腹软，脐部稍隆起，肝肋下4 cm，质中，脾肋下2 cm；四肢脊柱未见异常。辅助检查：肝功能：ALT 62 U/L，AST 121 U/L“总胆红素156.1 mmol/L，直接胆红素77.6 mmol/L；乙肝表面抗原（一），CMV - IgM(+)。肝胆胰CT扫描显示：脂肪肝，胰腺未见明显异常密度灶，膻囊未见明显异常结石影'肝内外胆管、胰管无扩张。心脏彩超检查显示无明显异常。诊断：①婴儿肝炎综合征；②脐疝。给予护肝、利胆治疗。进一步完善血氨、血氨基酸、血生化、尿有机酸等检测。检测结果显示：血氨111.0 mmol/L”总胆固醇6. 62 nmol/L，三酰甘油4.49 nmol/L，甲胎蛋白>50 000 ng/ml，瓜氨酸异常升高，尿中含有大量4-羟基苯乙酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸。拟诊断：瓜氨酸血症，给予基因检查：基因检查结果提示：患儿及其母亲SLC25A13基因第9个外显子存在碱基缺失c．852_15-deITATG,p．Met285Profs*2（纯合），父母均携带该位点变异（杂合）。可以明确诊断瓜氨酸血症Ⅱ型：NICCD。
治疗与其转归：①护肝、利胆治疗；②更昔洛韦抗病毒治疗；③给予蔼儿舒特殊奶粉治疗。一般情况可，皮肤及巩膜黄染较前好转，出院回家继续口服药物（小施尔康滴剂、谷胱甘肽、伊可新、迪巧等）治疗，继续特殊奶粉喂养。电话回访病情稳定。