病例集锦44 | 隐源性机化性肺炎一例
作者：宋敏 罗红 刘艳
单位：中南大学湘雅二医院呼吸内科
隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia, COP）是指没有明确致病原或其它临床伴随疾病所出现的机化性肺炎(organizing pneumonia, OP）。既往曾被称为特发性闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(idiopathic bronchiolitis obliterans organizing pneumoma, iBOOP)[1]，是特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP）的一个亚型，具有独特的临床、影像和病理学特点。2002年美国胸科学会和欧洲呼吸学会发表的国际共识正式废除了特发性的概念,将其更名为COP，因为其主要组织学特征是机化性肺炎而并非闭塞性细支气管炎，故以代替沿用至今。现对我科收治的1例COP患者的诊治情况报道，结合文献进行病例讨论。
临床资料
患者，男，50岁，工人。因“反复咳嗽、咳痰、气促4年余，加重1月”于2015年07月14日入院。患者于2011年受凉后出现咳嗽、活动后气促，以干咳为主，少量白色泡沫痰，无发热、胸痛等症状，于2011年-2013年多次住院，予以抗感染、化痰治疗，症状无好转，咳嗽症状一直持续。2014年1月在湖南长沙某医院考虑为“结核性胸膜炎”，予以抗结核治疗半年，咳嗽仍未好转。2014年6月在怀化恩施某医院排除结核性胸膜炎诊断，停抗结核治疗，仍考虑肺部感染，住院期间使用激素（具体剂量不详），出院带药泼尼松龙口服，泼尼松龙由7粒→5粒→2粒→半粒（具体递减时间不明确），自诉6、7、8月症状最轻，咳嗽、活动后气促基本消失，遂于8月中下旬开始激素服用不规律（有时吃，有时不吃）。2014年9月咳嗽、气促症状再发，其后又多次住院，抗感染治疗效果差，期间间断口服泼尼松龙，但症状一直未缓解。2015年4月16日咳嗽、气促加重，感呼吸困难，就诊北京某医院，行骨髓穿刺检查：正常。肺部CT示右上肺实变，肺动脉栓塞。诊断为：① 肺部感染（嗜肺军团菌感染，鲍曼不动杆菌感染，巨细胞病毒感染）② 肺栓塞③ 肺动脉高压。
予以气管插管机械通气，抗感染、抗病毒、降肺动脉高压，抗凝等治疗，同时使用激素治疗，激素治疗前胸部CT见图44-1。
▷ 图44-1 2015年4月27日胸部CT表现
2015年4月16日开始甲强龙40mg qd静滴5天，4月22日改为25mg口服，5月3日改用氢化可的松50mg qd×7天，5月9日改为泼尼松龙15mg口服，前两周每周减一粒。症状明显好转，复查肺部CT示右肺实变较前吸收，5月29日泼尼松龙减至5mg出院，6月1日减至2.5mg服用一周，6月7日停激素，6月8日复查肺部CT（图44-2）示右肺实变明显吸收好转。
▷ 图44-2 2015年6月8日 激素治疗后CT表现
2015年6月15日患者再次出现咳嗽、气促症状，伴有发热，最高39°C，并出现胸腔积液，在当地医院先后予以莫西沙星、亚胺培南抗感染，卡伯芬净、两性霉素B抗真菌治疗，降肺动脉压、抗凝等治疗，症状逐渐加重，遂于7月13日转来我院。我院急诊科（2015年7月14日）胸片示右肺病灶，性质待定（图44-3）。首先考虑感染，予以头孢替安、左氧氟沙星抗感染、抽胸水等，症状加重，于2015年7月15日转至我科。患者起病以来，精神、食钠稍差，大小便正常，体重减轻10kg。既往史、个人史、婚姻史、家族史无特殊。
▷ 图44-3 2015年7月14日复发时CT表现
入院查体
体温37.2℃，脉搏125次/分，呼吸33次/分，血压116/60mmHg，血氧饱和度82%（未吸氧）。胸廓无畸形，右侧腋中线第8肋间可见胸腔留置引流管，双侧呼吸动度对称，语颤无增强，双肺叩诊清音，双肺呼吸音低，可闻及干湿性啰音。心界无扩大，心率125次/分，律齐，肺动脉瓣区P2亢进。腹平软，全腹无压痛及腹肌紧张，未触及腹部包块，肝脾肋下未触及，肝肾区无扣击痛。无杵状指，双下肢无浮肿。
入院时辅助检查
血气分析示 pH 7.49，PCO2 39mmHg， PO2 48mmHg(未吸氧时)；血常规示白细胞17.57×109/L，中性粒细胞计数85.5%。白蛋白30.0g/L，D-二聚体：0.98ug/mL，C反应蛋白61.70mg/L。血沉88mm/h；G实验925.2pg/mL，GM实验0.07。
CTA肺动脉造影：①考虑左肺动脉及其分支栓塞，可疑右上肺动脉分支附壁血栓形成；②右上肺实变，双肺渗出，纵隔及双肺门多发淋巴结肿大。多次床旁胸片示右上肺实变，余肺渗出性病变及双侧少量胸腔积液。
心电图：窦性心律，右心房肥大，右心室肥大伴复极化异常，QT间期延长，不完全性右束支传导阻滞。心脏彩超：①右心增大，肺动脉高压，右室前壁增厚，考虑肺心病；②主动脉硬化；③三尖瓣返流；④左室顺应性减退，收缩功能测值正常范围（EF 62%）。下肢血管彩超：左侧腘、胫后静脉声像，考虑附壁血栓可能性大。
胸水常规：色红，浑浊，细胞总数19651×106/L，白细胞576×106/L，单个核细胞0.75，李凡他实验+。胸水生化：总蛋白18.2g/L，白蛋白11.1g/L，乳酸脱氢酶103.1U/L，葡萄糖8.87mmol/L，腺苷脱氢酶4.6U/L，癌胚抗原正常。胸水抗酸染色、胸水细菌培养均阴性。
结核斑点试验：ESAT-6：5，CFP-10：6。3次痰培养阴性、结核全套、PPD皮试阴性，类风湿因子、抗ENA抗体14项，ANA、血管炎三项、PCT、心肌酶、BNP、肾功能、糖化血红蛋白、C12、九项呼吸道病原学、免疫全套、补体全套、T淋巴细胞亚群分析、大小便、新型隐球菌抗原均正常。
入院后给予以高频吸氧、无创呼吸机辅助通气，亚胺培南（后降阶梯为头孢哌酮舒巴坦）抗细菌，伏立康唑抗真菌，化痰解痉、抗凝、降肺动脉高压、人血白蛋白赔补、右侧胸腔积液抽液等治疗，病情无好转。患者肺部病变病因不清，且经抗感染治疗效果欠佳，来我院前已辗转多家医院，病情亦反复，我们详细回顾病史发现该患者整个诊治过程中似对激素反应较好，病情的转归也与激素使用相关，故认为该患者有行肺穿刺活检明确病因的指征，故详细交代患者家属病情及肺活检的必要性和风险。
因该患者入院时即有I型呼吸衰竭，无法外出行肺部CT及引导下肺穿刺活检，同时支气管镜检查风险极大，故于2015年7月20日行床旁B超引导下经皮肺穿刺活检术。病理回报：镜下见弥漫性肺泡损伤，间质纤维组织增生，炭末沉着较多慢性炎症细胞浸润，肺泡内水肿伴纤维素性渗出物，弥漫性机化性肺炎改变。肺组织培养：无细胞培养。
诊断考虑：①隐源性机化性肺炎，I型呼吸衰竭；②肺栓塞，重度肺动脉栓塞，肺源性心脏病（失代偿期）；③社区获得性肺炎；④左侧腘、胫后静脉附壁血栓。
2015年7月22日起予以甲泼尼龙琥珀酸钠40mg qd×14天（2015年7月22日-2015年8月4日），甲泼尼龙片 36mg qd口服×6天（2015年8年5日-2015年8月10日），甲泼尼龙片 24mg qd口服（2015年8月11日至今）。使用激素后第三天患者症状明显好转，胸闷气促缓解，干咳明显减少，肺部干湿性啰音消失，予以停无创呼吸机辅助通气，改鼻导管吸氧，7.27日转普通病房继续治疗。
8月4日复查肺部增强CT示右上肺实变较前吸收好转（图44-4）。8月18日出院带药甲泼尼龙片24mg（6片）、qd 。
▷ 图44-4 2015年8月4日 激素治疗后肺部CT表现
1月后（9月17日）复诊，患者一般情况好，诉干咳症状消失，活动后气促明显缓解，复查肺部CT示右上肺实变较前明显吸收好转（图44-5、44-6）。
▷ 图44-5、图44-6 2015年9月17日（出院激素维持治疗1月后）复查肺部CT
讨论
COP好发于50-60岁人群,偶尔有青少年发病的报道[1],男女比例相当。吸烟与发病率关系尚不明确。本病常年发病,具有一定的季节性,好发于每年早春[2]。月经相关性的COP也有报道[3]。COP患者的临床表现无特异性，发病早期常有发热、咳嗽、全身乏力的流感样症状,以及渐进性的轻度呼吸困难,食欲减退和体重下降，严重的呼吸困难可见于快速进展的患者,咯血、胸痛、夜间盗汗、关节痛及气胸较少见。体格检查时在受累肺区常能听到爆裂音,部分患者可无阳性体征,无杵状指。COP多数亚急性起病,由于其临床表现缺乏特异性，大部分患者在最初被诊断为肺炎，在抗生素治疗下病情无改善或呈进行性加重,用普通细菌感染无法解释时,方考虑到本病的诊断。COP患者肺功能表现为限制性通气功能障碍以及弥散性功能下降，阻塞性通气功能障碍较少见，少数患者肺功能正常。血气分析可出现不同程度的低氧血症。大部分患者血沉、C反应蛋白升高。
COP 的高分辨率 CT ( high resolution computed tomography, HRCT )表现主要分为以下3种：①双肺多发性肺泡实变影为最常见的典型影像学改变，多见于双肺外周、下叶，沿细支气管血管束周边分布为主，病变大小不等，从几厘米到整个肺叶，阴影密度从磨玻璃样变到实变不等，并伴有空气支气管征。约25%的病例阴影呈游走性。②局灶性实变影[4]常位于上肺，边缘清楚，可表现为圆形、星形、楔形、梭形等，常呈叶、段分布，可有临近胸膜增厚，胸膜塌陷征，粗长或短细毛刺，病杜旁支气管血管束增粗、变形或聚拢以及卫星妊,病灶内可见空洞、空气支气管征、钙化,易被疑诊为肺癌[5]，一部分孤立局灶病变可进展为典型的双肺病变。局灶性实变影可自行吸收[6]或于激素治疗后吸收，手术切除或药物治疗后通常不会复发。③浸润性阴影表现为弥漫性不规则线状或结节状间质浸润影，可叠加少量肺泡影。李惠萍等[7]总结25例COP的影像学改变，认为具有'五多一少”特点，即多态性、多发性、多变性、多复发性、多双肺受累、蜂窝肺少见。此外，据文献报道，不常见但对COP诊断有帮助的影像学表现有反晕征［8-11］(中央为磨玻璃样而周围为实变影的反晕轮征)、与胸膜面平行的不规则胸膜下线带状影(通常至少8mm宽,长度>2cm,边缘光滑或不规则,可有空气支气管征)、多发或空洞型结节或肿块、支气管壁的增厚和扩张以及纵隔淋巴结的增大。本例患者肺部HRCT显示为局灶性实变影，位于右上肺，伴有空气支气管征，为COP常见影像学表现。且图44-2 CT上似伴有左下肺游走性病灶，符合文献报道。
本例患者为50岁中年男性，既往健康，无风湿免疫病等慢性病史，有粉尘接触史，最主要的症状为干咳、活动后气促，双肺闻及干湿性罗音，影像学表现为右上肺实变，病原学检查未见阳性，抗菌药物治疗无效，肺穿刺活组织病理检查提示机化性肺炎，临床症状和体征在使用糖皮质激素治疗后迅速好转。
COP患者的病理学表现为由成纤维细胞、肌成纤维细胞和疏松结缔组织构成的肉芽组织栓[12-13]。肉芽组织可通过肺泡间孔从一个肺泡延伸到另一个肺泡,形成典型的“蝴蝶状”结构。尽管主要累及肺泡,肉芽组织也可延伸至邻近的细支气管并引起管腔阻塞,也就是目前所废除的BOOP。肺泡间质中可存在炎症细胞浸润。在空的肺泡腔内有大量的泡沫巨噬细胞。另外一些特征性的改变包括坏死或小脓肺(提示感染,坏死性血管炎)以及有机碎屑(提示隐匿性吸入性肺炎)则有助于发现继发性C0P的病因。本例患者病理提示弥漫性肺泡损伤，间质纤维组织增生，有炎症细胞浸润，符合机化性肺炎的病理表现。
糖皮质激素是目前COP的标准治疗方法。患者的临床症状通常在开始治疗几天后得到显著缓解。影像学的表现通常在1月内完全消失，从实变淡化到磨玻璃样变最后完全吸收，不留有后遗症[14]。糖皮质激素的合适剂量以及疗程尚无定论,应权衡疾病控制和药物副作用制定最优的方案。建议的起始剂量为0.75~1.5mg/kg/d[15-16]。Cordier等建议强的松起始剂量0.75mg/kg/d，服用4周，然后逐渐减量，总疗程为24周。急性进展型患者可选用大剂量静脉应用激素冲击治疗。某些局灶性COP因怀疑肿瘤而行手术切除之后则无需激素治疗[17]。当患者应用激素治疗后预后不佳，尤其是HRCT上表现为网格状影或者渐进性纤维化的COP患者，可使用环楼酰胺或硫唾嘆呤作为作激素治疗的辅助治疗。但是目前免疫抑制刻的疗效难以评估。13%~58%的COP病人在激素减量或停用后出现复发[18-22]，20%的病人经历不止一次的复发[23]。治疗不及时，轻度胆汁淤积[24］以及严重的低氧血症[25]可增加复发的风险。复发并不影响发病率和死亡率。重新开始激素治疗后可以得到缓解，大部分的复发病例可应用强的松20mg/d控制。需引起注意的是,当临床上复发时需考虑到是否有引起0P的继发性病因尤其是药物因素。当患者复发后需要15~30mg/kg/d以上剂量的强的松进行控制时，特别是在获取的组织学标本量较少时，需要结合临床-放射学-病理重新考虑诊断或寻找病因。
COP的诊断依赖于典型的病理学和临床放射学表现,并除外任何可能引起C0P的病因。电视辅助胸腔镜是目前获取合适的肺组织并诊断COP的首选方法，但是这项侵入性操作并非必须，部分病例可以凭经验诊断。任何疑诊COP的病人均应考虑行纤维支气管镜检查同时行肺活检。经皮肺穿刺活检的诊断地位尚未完全确立，但因其安全、创伤相对小,因而经常应用于临床。本例患者在疾病初期未能及时明确诊断，漏诊、误诊导致患者辗转多地多家医院，承受巨大的疾病痛苦，在治疗过程中因激素使用不规范（剂量不足、停药过早）导致病情反复、迁延不愈。我们在第一时间进行了经皮肺穿刺活检，从而获取了病理资料及明确诊断，患者治疗效果较好，由此可见掌握COP独特的临床表现一影像学特征一病理表现并综合分析,及时获取病理组织活检，在临床实践中有着非常重要的意义。COP的预后良好,但容易漏诊和误诊，尽早确诊、及时应用糖皮质激素治疗能显著改善患者的预后以及减少复发率。
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