乙肝医学博士点评下节和NA无法消除HCC残留

恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）及富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF：国内名称是富马酸丙酚替诺福韦）是目前基于核苷类药物（NAs）研发的口服乙肝抗病毒优选药物，但10月11日，Terry Chehong Yi医学博士及其他同事认为，优选抗病毒药物（指以上3种）还不完美，还不够好。

乙肝医学博士点评下节，核苷无法消除HCC，业内寄希望在研新药

这是今年10月发表在《Journal of Gastroenterology and Hepatology》杂志上的一项论文的下半部分。Terry Chehong Yi医学博士指出，在乙肝治愈的新疗法上市之前，业内人士非常想知道，是否可以通过选择更好的核苷类药物（NAs）来消除慢性乙肝（CHB）患者的肝细胞癌（HCC）风险。论文作者提出，目前仍有一个关于ETV与TDF作为肝癌二级预防的争论。

例如，以往在韩国全国性研究（包括在本系统回顾中）和一个在香港的一个广域研究（不包括在本系统回顾中），证明了TDF在预防肝癌中优于ETV。尽管其他一些较小样本量的研究并未显示这2种NAs之间存在任何差异。在所有争议中，Choi等研究人员最近的2项荟萃分析以及囊括Dave等人。在与Tseng等12例系统性肝癌的回顾相比，可得出类似结论。但是，它的结论是证据并不一致，因此，如果不进行额外研究，就不可能得出任何结论。

Terry Chehong Yi医学博士在论文中提及，在慢性乙肝功能性治愈新药上市前，针对ETV、TDF有两个方向的观察，一个是ETV和TDF一样好，另一个方向是TDF在HCC预防方面优于ETV。行业内争论包含，观察到两者差异主要是由于在TDF前几年ETV市场上的早期可用性，因此，最严重的肝病患者优先使用这种药物。除了NAs药物研发设计方面考虑外，临床医生可能会优先考虑到肥胖患者，糖尿病（代谢综合征的危险因素）、骨病、肾脏改变；

以及由于TDF潜在的肾脏和骨骼安全问题，进而导致老年人接受ETV而非TDF。Terry Chehong Yi医学博士认为，这种方法可能会增加ETV队列中，HCC的额外危险因素。支持TDF的医药学科研人员观点是，可以通过列出TDF的化学预防作用的生物学合理性，进而推断出其他原因。根据报道，在TDF治疗队列中，有更好的病毒学反应。与ETV相比，TDF还可以降低血清乙肝表面抗原（HBsAg）水平。

生化方面，在Choi的队列中，更多的TDF患者在1年时，达到ALT正常化。抗病毒治疗的第1年内，ALT正常化与降低HCC和其他肝脏的风险相关慢性乙肝患者的事件。免疫学上，TDF和阿德福韦酯（ADV）作为核苷酸类似物，比核苷类似物（拉米夫定和恩替卡韦）诱导血清干扰素lambda‐3（IFN‐λ3）水平更高。观察到，IFN-λ在小鼠肝癌模型中，具有很强的抗肿瘤活性，这可能部分解释了TDF治疗患者，具有较低肝癌风险的差异。

Terry Chehong Yi医学博士及其同事认为，展望未来，这一系统的回顾给了我们一些更好的抗病毒治疗工作的动力。无论出于以上讨论的任何原因，ETV或TDF都不是消除慢性乙肝患者肝细胞癌风险的最终答案。我们期待着目前正在进行的，针对乙肝治疗的新疗法（全球乙肝在研新药，指向功能性治愈），这将更有可能消除目前治疗下，残留的肝癌风险。

小番健康结语：以上是首次出版于2020年10月11日，发表在《Journal of Gastroenterology and Hepatology》杂志上的Terry Chehong Yi医学博士及其同事讨论的下半部分内容。Terry Chehong Yi医学博士认为，业内肯定了口服核苷酸类似物可以降低慢性乙肝患者的肝癌风险，但是，中心主旨依然是这种方法还不完美，不够好，即便是目前优选NA，例如恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯及刚进入我国的富马酸丙酚替诺福韦，依然无法消除CHB的HCC残留风险（2020年10月11日 Terry Chehong Yi医学博士 Journal of Gastroenterology and Hepatology）

Terry Chehong Yi医学博士指出，目前已有较多科研能力位居世界领先的制药公司或大学院校团队，参与到全球慢性乙肝新药研发中。其中不乏一些针对乙肝复制模板cccDNA抑制性药物（HBV核心蛋白抑制剂），针对免疫应答激活研究药物（靶向先天免疫途径、治疗性乙肝疫苗）等等，这些在研乙肝新药是肝病科研人员及慢性乙肝患者的希望。在讨论ETV或TDF中，Terry Chehong Yi及其同事基于生化、免疫学、不良事件（安全性方面）、药物设计作用机制等方向介绍了学术界讨论的话题。