王拥军|缺血性卒中的二级预防！（全文）
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中华神经科杂志 作者：王拥军 等
摘要
一、病例引发的思考
患者女性，61岁，主因“左侧肢体无力伴言语不清2 h”于2019年12月25日就诊于北京天坛医院神经内科急诊。患者平素体健，否认高血压、冠心病、糖尿病、心房颤动、心脏瓣膜病等病史，就诊时血压165/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。患者初诊时NIHSS评分为10分，完善头颅CT平扫未见出血，于发病后3.5 h接受了重组组织纤溶酶原激活剂静脉溶栓，溶栓后2 h NIHSS评分6分。患者急诊心电图未见明显异常，住院期间完善入院常规实验室检查，低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）3.21 mmol/L，总胆固醇6.16 mmol/L，空腹血糖5.94 mmol/L，糖化血红蛋白5.6%。患者在院期间完善头颅MRI结构影像学检查提示右侧脑室体部旁、放射冠及基底节区超急性期梗死灶（图1A）；完善头颅MRA和CTA检查进行血管评价提示右侧大脑中动脉水平段存在重度狭窄（图1B、C）；脑CT灌注成像（computed tomography perfusion）检查进行血流动力学评价提示右颞顶片状区域低灌注改变（图1D）。患者超声心动图及动态心电图未见明显异常。对于该患者，应如何制定二级预防策略，以降低卒中复发风险？
图1 缺血性卒中患者头颅影像学检查结果。A：头颅磁共振成像提示右侧脑室体部旁、放射冠及基底节超急性期梗死灶；B：头颅磁共振血管造影提示双大脑后动脉环池段、右大脑中动脉水平段多发管腔局限性狭窄；C：弓上CT血管造影提示双侧颈总动脉分叉处混合斑块，管腔未见明显狭窄，左侧椎动脉起始部迂曲，右侧大脑中动脉水平段局限性重度狭窄；D：头颅CT灌注成像提示右颞顶片状区域低灌注改变
Figure 1 Patient′s brain imaging
本例患者为中年女性，急性起病，表现为局灶神经功能缺损的症状体征，症状持续不缓解，头颅MRI提示右侧基底节急性期梗死，故脑梗死诊断明确。患者虽既往无明确危险因素，但入院时血压偏高，完善影像学检查可见颅内外动脉多发狭窄及斑块，同时患者否认心房颤动、心脏瓣膜病等病史，在院期间超声心动图及动态心电图等心脏结构和节律检查未见明显异常，故病因考虑大动脉粥样硬化性，发病机制考虑低灌注栓子清除能力下降和动脉到动脉栓塞。患者合并存在症状性颅内动脉狭窄，出院时继续给予双联抗血小板、强化降脂稳定斑块及血压管理等治疗，择期完善介入评估。
二、缺血性卒中二级预防具有重要的临床意义
卒中是中国居民死亡和残疾的第一位病因。中国卒中现患病人数高居世界首位，年龄标准化后的卒中发病率最高（每年354/10万人）。缺血性卒中作为卒中最为常见的类型，占我国卒中比例高达80%。缺血性卒中具有高发病率、高致残率、高病死率及高复发率等特点。中国的卒中调查数据分析显示1年卒中复发率约为8.2%~16.0%［1, 2］，5年卒中复发风险高达41%［3］。预防缺血性卒中复发需要制定针对病因和危险因素的措施和标准化策略，缺血性卒中二级预防策略包括抗栓治疗、降脂治疗、血压管理、血糖管理等，这对降低卒中复发至关重要。此外，通过改善饮食、增加体育锻炼和戒烟限酒等措施干预缺血性卒中的行为危险因素，对预防卒中复发同样具有重要意义。
三、缺血性卒中病因评估与筛查
缺血性卒中正确的临床病因分型对患者的二级预防至关重要，不同的病因需要采用不同的二级预防策略。因此对缺血性卒中患者进行病因评估与筛查，是缺血性卒中二级预防策略制定的基础。目前，在临床试验和临床实践中应用广泛的卒中分型系统是急性卒中治疗Org10172试验（Trial of Org10172 in Acute Stroke Treatment， TOAST）分型［4］和中国缺血性卒中亚型（China ischemic stroke subclassification， CISS）分型［5］（图2）。通过患者在院期间标准的病因筛查与评估流程（图3），可以帮助我们明确缺血性卒中的病因，从而为指导缺血性卒中二级预防方案制定奠定基础。 图2 缺血性脑卒中病因分型
Figure 2 Etiology classification of ischemic stroke
图3 缺血性卒中患者院内筛查与病因评估流程
Figure 3 In-hospital screening and etiological assessment process for patients with ischemic stroke
四、针对病因制定二级预防策略
（一）非心源性缺血性卒中的抗栓治疗
目前循证医学证据充分的抗血小板药物包括：阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和双嘧达莫复方制剂等。我国临床较多将阿司匹林和氯吡格雷作为非心源性卒中的二级预防长期用药。非心源性卒中的抗栓治疗使用原则是根据卒中发病机制，基于循证医学证据，选择抗血小板药物单药或者联合治疗。
氯吡格雷治疗急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效（Clopidogrel in High risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events， CHANCE）研究、新发短暂性脑缺血发作（transient ischemic attacks， TIA）和小卒中血小板定向抑制研究（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and minor ischemic stroke， POINT）显示，阿司匹林联合氯吡格雷的联合抗血小板治疗可以显著降低高危非致残性缺血性脑血管事件（high risk non-disabling ischemic cerebrovascular events， HR-NICE）患者人群3个月缺血事件的发生风险［6, 7］。2019年美国心脏病协会（American Heart Association）采用CHANCE研究治疗方案更新了缺血性脑血管病急性期治疗指南，对于不接受静脉重组组织型纤溶酶原激活剂治疗的非心源性轻型卒中（NIHSS评分≤3分）及高危TIA患者，推荐发病后24 h内启动双重抗血小板治疗（阿司匹林联合氯吡格雷，连续用药21 d，可有效降低90 d缺血性卒中的复发风险（Ⅰ级推荐，A类证据）。在应用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗时，还应考虑个体化治疗，CHANCE研究亚组分析发现，生物学标志物如中性粒细胞计数、脂蛋白相关磷脂酶A2活性，药物基因组学差异如CYP2C19、ABCB1基因多态性等可能是影响氯吡格雷联合阿司匹林治疗预后差异的因素。目前正在进行的氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效研究Ⅱ（Aspirin in High-risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events Ⅱ， CHANCE-2）研究正在进一步探索替格瑞洛联合阿司匹林用于HR-NICE二级预防的有效性和安全性。表1中列出了近年非心源性缺血性卒中抗栓治疗相关研究［6, 7, 8, 9, 10, 11］。
（二）心源性卒中和TIA的抗栓治疗
对于非瓣膜病心房颤动，华法林和新型口服抗凝药（novel oral anticoagulants， NOACs），包括达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班等均可作为二级预防的首选药物。NOACs的半衰期较短，不需常规监测凝血功能，但对于严重肾功能不良（肌酐清除率≤30 ml/min）的患者应慎用［12］。关于抗凝治疗的时机选择目前尚缺乏足够的循证医学证据支持，通常建议在14 d内启动抗凝治疗，对于出血风险高的患者可适当延长抗凝时机［13］。
对于机械瓣置换术后/二尖瓣重度狭窄及终末期肾病，建议用华法林抗凝治疗，国际标准化比值的目标值为2.0~3.0。伴有急性心肌梗死的缺血性卒中或TIA患者，影像学检查发现左心室附壁血栓形成，推荐给予至少3个月的华法林口服抗凝治疗。不伴有心房颤动的非风湿性二尖瓣病变或其他瓣膜病变（二尖瓣环钙化、二尖瓣脱垂等）的缺血性卒中或TIA患者，可以考虑给予抗血小板药物作为二级预防［12, 13］。表2列出了近年心源性缺血性卒中抗栓治疗相关研究［14, 15, 16, 17, 18, 19］。
（三）不明原因栓塞性卒中的抗栓治疗
原因不明的栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source， ESUS），具有多种潜在病因及发病机制，包括亚临床心房颤动、未被识别的心肌梗死、非狭窄性大动脉粥样硬化、非动脉粥样硬化血管病变以及癌症等。需要针对其潜在发病机制选择抗栓治疗策略，个体化治疗及高风险人群的筛选至关重要。
针对ESUS，利伐沙班对比阿司匹林对近期ESUS患者的卒中及系统性栓塞的二级预防作用（New Approach Rivaroxaban Inhibition of Factor Xa in a Global Trial Versus ASA to Prevent Embolism in Embolic Stroke of Undetermined Source， NAVIGATE-ESUS）［20］与达比加群酯对ESUS的二级预防作用（Dabigatran Etexilate for Secondary Stroke Prevention in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source，RE-SPECT ESUS）［21］两项研究均未能证实二级预防中新型抗凝剂优于阿司匹林。NAVIGATE-ESUS亚组分析结果显示，对于轻度动脉粥样硬化颈动脉狭窄和颈动脉斑块的ESUS患者，利伐沙班和阿司匹林在预防卒中复发上没有差异，且阿司匹林治疗组出血风险低。另一项NAVIGATE-ESUS亚组分析结果显示，左心房内径>4.6 cm的患者，利伐沙班治疗组卒中复发率低于阿司匹林治疗组（HR= 0.26，95%CI 0.07~0.94，交互作用P=0.02）。Jalini等［22］发布的一项研究探讨了ESUS患者中房性心脏病的发生率和临床特点，发现ESUS患者房性心脏病的发生率（26.6%）高于大动脉粥样硬化（12.1%）与小血管疾病（16.9%；P=0.001）。对于合并卵圆孔未闭的隐源性缺血性卒中，最有效的治疗方法尚不明确。荟萃分析提示，与单独内科治疗相比，封堵器能够显著减少缺血性卒中的复发，与单独使用抗血小板治疗相比，封堵器联合长期抗血小板治疗能够显著降低卒中的复发风险；与单独抗凝相比，封堵器联合长期抗血小板治疗没有显著的优势。
（四）降脂治疗
血脂管理是缺血性卒中二级预防的重要核心策略。强化降低胆固醇预防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels， SPARCL）研究奠定了他汀类药物在缺血性卒中二级预防中的地位［23］。对于年龄≤75岁以及极高风险动脉粥样硬化性心血管疾病的急性缺血性卒中患者，应使用高强度他汀类药物治疗，将LDL-C水平降低≥50%［24］。
进一步降低终点事件的依折麦布辛伐他汀疗效国际试验（Improved Reduction of Outcomes：Vytorin Efficacy International Trial， IMPROVE-IT）证实了在他汀类药物的基础上加用非他汀类降脂药物能够取得进一步临床获益，可以降低急性冠状动脉综合征患者心血管性疾病导致的死亡、主要冠状动脉事件及非致死性卒中复合事件的发生率［25］。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type-9，PCSK9）被发现可作为降低LDL-C水平的治疗干预靶点，PCSK9基因突变导致PCSK9过度表达，抑制低密度脂蛋白受体，从而使血中LDL-C水平增加［26］。2015年，美国食品及药品管理局先后批准抗PCSK9抑制剂阿仑珠单抗和依洛尤单抗上市。Amarenco等［27］最新公布了卒中达标研究（Treat Stroke to Target，TST）结果，表明对动脉粥样硬化性缺血性卒中和TIA，将LDL-C降低至<1.8 mmol/L与降低至2.3~2.8 mmol/L比较，可显著降低心血管事件风险（HR=0.78，95%CI 0.61~0.98，P=0.04）。对于LDL-C达不到目标值（1.8 mmol/L）的高危患者，可考虑加用依折麦布及PCSK9抑制剂。目前正在进行的高危颅内外大动脉狭窄强化药物治疗研究（Intensive Statin and Antiplatelet therapy for High-risk Intracranial or Extracranial arterial Stenosis，INSPIRES）正在进一步探索相对于标准降脂治疗，强化降脂治疗是否能够显著降低高危症状性大动脉狭窄的卒中复发风险。表3中列出了近年缺血性卒中降脂治疗相关研究［23， 25， 27, 28, 29］。
（五）血压控制
高血压是缺血性卒中发病和复发的主要危险因素，缺血性卒中急性期强化降压是否能够获益目前尚不明确，但对于急性期后、病情稳定的缺血性卒中以及TIA合并高血压患者（如果收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg），降压治疗对于减少卒中复发至关重要，如果没有绝对禁忌，发病后数天应启动或重新启动降压治疗。
培多普利对脑卒中患者再发预防研究（Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study， PROGRESS）表明，培哚普利降压治疗与安慰剂组对比，主要终点（致死性或非致死性卒中）的相对危险降低率（relative risk reduction）为28%（95%CI 17%~38%）［30］。卒中二级预防有效性试验（Prevention Regimen for Effectively avoiding Second Strokes，PRoFESS）研究结果表明替米沙坦组与安慰剂组相比，可使血压平均降低3.8/2.0 mmHg，但在卒中复发主要结局方面无显著差异（8.7%比9.2%，HR=0.95，95%CI 0.86~1.04）［31］。
皮质下小卒中的二级预防（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes， SPS3）试验的结果提示，对于腔隙性卒中患者，收缩压目标值<130 mmHg对预防卒中复发是安全且有益的［11］。对于合并颅内外动脉严重狭窄患者应考虑降压治疗对血流动力学的影响，谨慎制定降压治疗方案。缺血性卒中患者降压治疗的目标血压值以及血压降低幅度目前尚无定论。收缩压干预试验（the Systolic Blood Pressure Intervention Trial，SPRINT）比较了收缩压目标<120 mmHg（强化治疗组）和收缩压目标<140 mmHg组（标准治疗组），发现强化降压组卒中发生风险降低［32］。SPRINT试验的认知研究亚组（SPRINT MIND）结果表明，将收缩压降低至120 mmHg以下可显著降低轻度认知障碍的发生风险（HR=0.81，95%CI 0.69~0.95）以及轻度认知障碍或可疑痴呆的复合事件的发生率（HR=0.85，95%CI 0.74~0.97）［33］。缺血性卒中的血压管理应遵循个体化原则，可考虑将收缩压<140 mmHg及舒张压<90 mmHg作为降压目标。表4列出了近年缺血性卒中血压管理相关研究［11， 31, 32， 34, 35］。
（六）血糖控制
目前尚缺乏专门针对脑卒中患者糖尿病和糖尿病前期进行干预的大型二级预防临床研究。糖尿病和糖耐量异常是缺血性卒中和TIA的危险因素。高血糖在急性缺血性卒中患者较为常见，高血糖通过氧化应激增加、纤维蛋白溶解功能受损、内皮功能障碍等多种机制加重脑缺血损伤，与不良结局相关。目前尚没有充分证据表明缺血性卒中急性期强化控制血糖能够获益。卒中高血糖胰岛素治疗（the Stroke Hyperglycemia Insulin Network Effort， SHINE）研究结果表明，急性缺血性卒中强化降糖治疗不能改善患者的90 d功能预后，并且会增加低血糖的不良事件风险［36］。
对于合并糖尿病的缺血性卒中患者，二级预防可将血糖控制到接近正常血糖水平，以降低心血管事件发生风险。糖尿病患者心血管风险干预研究（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes， ACCORD）［37］和糖尿病与血管疾病行动研究（Action in Diabetes and Vascular Disease， ADVANCE）［38］等旨在探讨强化血糖控制相比常规治疗对长期糖尿病患者大血管和微血管并发症的影响，但未能证明强化血糖控制可以获益。近年来，有研究发现降糖药物，包括钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂等与心血管事件风险降低相关，但是可能是通过降低心力衰竭等其他机制发挥作用，而不是通过降低糖化血红蛋白［39］。表5中列出了近年缺血性卒中血糖管理相关研究［36, 37, 38］。
（七）颅内外动脉狭窄
症状性颅内动脉狭窄：对于症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄≥70%的缺血性脑卒中或TIA患者，在标准内科药物治疗无效的情况下，可选择血管内介入治疗作为内科药物治疗的辅助技术手段，但患者的选择应严格和慎重。支架植入与强化药物治疗预防颅内动脉狭窄再发卒中对照试验（Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis， SAMMPRIS）结果表明，对于近期（30 d内）有症状的颅内大血管重度狭窄（70%~99%）所致缺血性卒中或TIA的患者，积极内科治疗优于支架置入术［10］。其后开展的WEAVE研究［40］提示支架置入术是安全的，但未与药物治疗进行比较。
症状性颈动脉狭窄：症状性颈动脉严重狭窄（70%~99%）可考虑颈动脉内膜切除术、支架置入术等血运重建治疗。北美症状性颈动脉内膜切除术试验（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial， NASCET）［41］和欧洲颈动脉外科试验（European Carotid Surgery Trial， ECST）［42］比较了颈动脉内膜切除术（carotid endarterectomy， CEA）与内科治疗对症状性颈动脉粥样硬化性狭窄患者卒中和死亡风险的影响，结果表明CEA可以增加重度症状性狭窄患者的获益。颈动脉血运重建内膜剥脱术与支架植入术对比研究（Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial，CREST）的10年随访结果显示，支架置入组和手术组10年时的主要复合终点（围手术期卒中、心肌梗死或死亡，或之后同侧卒中）和主要长期终点（术后同侧卒中）没有显著差异［43］。在手术时机选择方面，非致残性缺血性卒中或TIA后2周内进行CEA可改善结局，但在最初48 h内进行CEA与早期卒中复发风险增加相关。经皮颈动脉支架血管成形术（carotid angioplasty and stenting， CAS）有助于减少血栓形成、栓塞等不良事件。对于动脉内膜切除术后再狭窄、麻醉和手术风险大的患者，可考虑给予CAS。但对于年龄≥70岁的患者CAS的围术期卒中和死亡风险大于CEA。
（八）其他危险因素
缺血性卒中和众多危险因素相关。控制潜在可改变的危险因素，对减轻卒中疾病负担具有重要意义。22个国家的缺血性和出血性卒中危险因素（Risk Factors for Ischaemic and Intracerebral Haemorrhagic Stroke in 22 Countries， INTERSTROKE）研究发现，高血压病史或血压≥160/90 mmHg、体育活动少、高载脂蛋白B（apolipoprotein，ApoB）/ApoA1比例、饮食、腰臀比高、社会心理压力和抑郁、吸烟、心脏原因（如心房颤动和既往心肌梗死）、酗酒和糖尿病等10个危险因素可以解释全球缺血性卒中人群归因风险的91.5%［44］。此外，越来越多的研究发现缺血性卒中和睡眠呼吸暂停、慢性炎症、慢性肾脏疾病以及暴露于空气污染等有关。年龄、性别、种族和遗传亦是不可干预的危险因素。与动脉粥样硬化有关的血栓形成性和栓塞性卒中在高龄患者多见，40岁以下较为罕见。改善生活方式、控制危险因素是缺血性卒中和TIA二级预防的一个重要环节。
已知单基因疾病可引起缺血性卒中，包括伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病和伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病等。结合卒中遗传信息、多组学，对揭示卒中病理生理机制、发现新的干预靶点、辅助诊断和预后判断有重要意义，有待未来进一步研究探索。
五、小结和展望
越来越多高质量的临床研究为缺血性卒中的临床诊疗提供了循证医学证据，但尚遗留许多问题，对于病因不明的缺血性卒中和TIA患者，二级预防治疗策略有待探索，需要未来更高质量的临床研究进一步发现有效的治疗干预措施。面对形式严峻的卒中疾病负担，危险因素的有效干预以及针对高风险人群的精准治疗管理有助于降低卒中复发。此外，未来结合新技术的缺血性卒中和TIA二级预防策略，发现新的治疗干预靶点，智能化健康管理等可以对改善患者预后带来重要帮助。
志谢 首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心李子孝、张心邈、丁玲玲、熊云云、董可辉在梳理及汇总文献、病例分析等方面的支持和宝贵意见
参考文献略